美國藥品食物管理局首度批准不區分腫瘤來源的免疫治療

免疫治療現今變成非常熱門的一種癌症治療方式，可以用在治療各種不同的癌症如惡性黑色素瘤、非小細胞肺癌、膀胱癌、何杰金氏淋巴瘤等都具有其療效。以前這些免疫治療藥物要獲得美國FDA或歐盟通過必須每種疾病都必須實施第二期以上的臨床試驗才能批准，但是這次美國FDA不論任何腫瘤來源，只要基因異常有包含微衛星不穩定性高（microsatellite instability-high，MSI-H）或錯配修復缺陷（mismatch repair deficient，dMMR）的病患就能適用默沙東（MSD）生產的pembrolizumab。因為pembrolizumab是抑制PD-1/PD-L1的單株抗體，已證明對一些癌症有療效，美國FDA是根據一項臨床試驗是否包括149名有15種不同類型的固體癌患者，這些固體癌都帶有MSI-H或dMMR變異，每3週接受200毫克pembrolizumab治療或依照體重每公斤10毫克每兩週注射一次，治療到20週期，結果顯示客觀緩解率（objective response rate）將近40%，其中有11人達到完全緩解，腫瘤完全消失，而且半年緩解時間超過78%，在149名病患中有90名是大腸癌，客觀緩解率是36%，而在剩下的14種固體癌中客觀緩解率有46%，所以適應症就不以疾病為中心，而是根據基因變異為主，也就是現在癌症區分已經不是從器官、細胞組織分類來決定何種治療方式，而是根據基因變異來決定，這是將來的趨勢。

 

 

 

翰晃

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三陰性乳癌可能可使用免疫治療延長病患生命

三陰性乳癌病患的亞群佔了乳癌病患10到20%，這群病患會有抗藥性，所以預後非常不好，使用化學治療也只能平均存活9到12個月，因此最近開始嘗試免疫治療，利用抗PD-L1的Atezolizumab來實施第一期的臨床試驗，一共收集了115名病患，結果讓人失望的是全存活期只有9.3個月，與目前使用化學治療的存活期沒有太大的進步，但是如果追蹤其效果，1年的存活率是41%，2年存活期是22%，最重要的是有10到13%的病患有反應，腫瘤縮小到50%以下或更小，一旦有反應的病患，反應時間長達21個月，對於化學治療療效較差的三陰性乳癌病患的是個很大的福音，但是問題是有87到90%的病患對此藥物沒有反應，還是一個老問題，主要是因為並不曉得生物標記為何，因為三陰性乳癌病患的基因突變程度較高，比較容易呈現在PD-L1，但是用分子生物學方式來檢測費用又相當高昂。他們也注意到對Atezolizumab有反應病患都是CD-8的殺手T細胞及腫瘤侵潤性淋巴球較高、PD-L1高度表現關係較少。但是目前還無法知道利用哪一個生物標記來尋找適合使用Atezolizumab的病患，另一方面這種藥物也相當昂貴，使用上會有90%的病患沒有療效，對於經濟效益來說相當不划算，所以免疫治療如何去找到生物標記成為當務之急。




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驗血測乳癌復發 可早8個月預警?

研究人員26日說，一種還在實驗階段的驗血方法，或許能夠預測乳癌復發，在新腫瘤能用掃描檢驗發現之前幾個月就顯示預警。這種在血液循環中偵測癌細胞基因的驗血方法，可能還要再過幾年才能供大眾使用。

研究人員希望這種檢驗有助於改善針對個人情況的治療程序，甚至日後協助促成徹底治癒乳癌的方法。倫敦癌症研究中心科學家向55名初期乳癌患者做癌瘤和血液採樣，這些患者都曾接受化學治療和開刀切除癌瘤。她們在手術後開始接受驗血，每隔六個月做一次追蹤檢驗。其中15人癌症復發，有12人經由新的驗血方法正確顯示預警，而且平均在新腫瘤能用傳統掃描方法察覺之前大約八個月就正確診斷出來。

研究報告說，這種技術使用個人化的數位聚合脢連鎖反應（PCR）檢驗，來追蹤基因突變，並可能適用各型乳癌。研究人員說，這種驗血方法仍有一些技術挑戰，不過數位PCR成本效益較高，它提供的資料也可能改變乳癌患者的命運。

乳癌患者有95%在初期診斷出來，可是確定治療結果能否清除所有癌症跡象，對防止癌症復發和擴散至為重要。

研究團隊希望明年展開更大規模的臨床試驗。

HER2陽性的轉移性乳癌新治療標準

HER2陽性的乳癌對於一般化學治療及荷爾蒙治療反應較差，必須使用標靶治療trastuzumab來治療，trastuzumab加上docetaxel或Paclitaxel可以延長病患的生命7個月，但是最近發現同樣屬於抑制HER2單株抗體的pertuzumab，如果和trastuzumab合用有驚人的療效。這個研究是個第三期臨床試驗，從2008年就開始，叫做CLEOPATRA的試驗，從2008年到2010年一共收納了808名HER2陽性乳癌轉移性病患，給予docetaxel加上pertuzumab和trastuzumab，結果無疾病存活期從12.4個月延長到18.7個月，一共延長了6.3個月，更驚人的是全存活期從40.8個月延長到56.5個月，延長了15.7個月。為什麼同樣是屬於HER2陽性的單株抗體，合併使用後療效這麼好呢？主要是這兩種單株抗體作用HER2表面抗原的部位不同，兩個加起來有相乘效果。目前健保只給付使用trastuzumab，對於pertuzumab應該在不久的將來健保也會給付，但是問題還是在於藥價，因為在美國新的單株抗體的費用比trastuzumab貴上30%，一個病患單單使用這兩種藥高達20萬美金，對健保來說也是沈重的負擔，好消息是pertuzumab專利期已過，現在開始有些生物仿製藥，將來可能可以減少一些負擔。


翰晃

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乳癌轉移新突破 雙標靶延長存活期

HER2陽性乳癌　轉移及復發風險高

高雄市立大同醫院院長、高雄醫學大學臨床醫學研究所教授侯明鋒指出，乳癌患者中，大約每4人就有1人被診斷為HER2陽性。HER2陽性患者不僅轉移、復發風險高且預後不佳，存活時間遠比HER2陰性患者要短，但由於抗HER2標靶的出現，不僅降低了HER2陽性早期乳癌近4成復發風險，使得HER2陽性早期乳癌變成預後最佳的乳癌。

侯明鋒院長表示，過度表現的HER2基因會與家族其他成員結合，刺激乳癌細胞內的訊息傳遞路徑，導致癌細胞增生，並增加轉移風險，而使用抗HER2標靶能阻斷HER2與HER2之結合。

在2013年新標靶藥《抗HER2/HER3標靶藥物》出現，雙標靶藥物共同使用於轉移性HER2陽性乳癌患者，可雙面夾殺HER2信息路徑，有機會幫助病患活得更久！再一次改變了轉移性HER2陽性乳癌的治療史。
 大型臨床實驗證實　雙標靶延長存活期

侯明鋒院長表示，根據名為「CLEOPATRA」之大型臨床實驗結果顯示，相較於過去HER2陽性轉移性乳癌標準療法，若再加上抗HER2/HER3新標靶，疾病無惡化存活時間可自12個月再延長6.1個月，整體存活期也可望從過去的平均3年達到近4.5年，且副作用並未明顯增加。

「雙標靶搭配化療」已證實是目前治療HER2陽性轉移性乳癌之有效治療組合，國外準則也將抗HER2/HER3新標靶以最高證據等級列為轉移性HER2陽性乳癌第一線標準治療。

鼓勵病友積極面對　勇於接受治療

隨著醫學進步，乳癌的治療武器更多，除了最新的《抗HER2/HER3新標靶》，未來還有更多的治療武器，證據也已證實這些新藥可以帶給病患更好的機會。
最後侯明鋒院長呼籲，乳癌病人一定要勇敢地接受治療，千萬不要輕言放棄。並提醒，乳癌若能早期發現，將提升存活率，45歲以上女性應每兩年接受一次免費乳房X光攝影，及早發現、及早治療。

惡性脊椎壓迫症可以利用放射線來治療

一般都認為放射線治療與其利用單一大範圍的放射線來治療倒不如利用多次的低劑量照射可以減少輻射帶來的副作用，最近Dublin的放射腫瘤Thirion醫師提出一個研究報告是將惡性脊髓壓迫症利用一次10Gy的放射線治療與照射五次4Gy總共20Gy的放射治療來做比較，結果療效相似，所以他認為可以一次照射來減少病患往返醫院的時間。即116名惡性脊椎壓迫症病患，這些都是年齡太大或身體太弱而無法進行外科手術的病患而改使用體外放射治療，這些病患平均年齡是69歲，主要來源都是因為乳癌、肺癌或前列腺癌轉移到骨骼，而造成惡性脊椎壓迫症。有67%是在胸部，24%是在腰部， 4.3%在頸部，2.6%在骨盆。這些病患分成兩組，一組接受一天照射10Gy，另外一組則分成5天，每天照射4Gy（全部20Gy），經過五週的觀察，結果發現這兩組的行動量表都相似，同時也比較兩組膀胱功能、急性及慢性不良反應、全存活期等，結果兩組反應率之比86.8% vs 75.7%，在膀胱功能方面兩組沒有差別，神經功能非惡化存活期兩組都是1.4個月，整體存活期都是4個月。一次照射10Gy是否會引起不良反應，因為之前都認為照射神經不應該超過8Gy，因為8Gy是脊椎最高的忍受範圍，超過可能會引起神經麻痺等，但是作者強調都是末期病患，如果能將症狀減輕就是達到目的，因為這病患平均存活期只有四個月，這種治療並不會引起神經毒性，對於病患也可以減少時間跟費用，但是對於長期存活的病患就要多加考慮單一劑量的治療方式

翰晃

乳癌第四期≠末期

由於治療方法進步，轉移性乳癌經由多種不同治療，已逐漸被視為一種慢性疾病。對於第四期乳癌的治療，主要原則是在治療下盡量維持患者生活品質、使病情穩定、控制腫瘤維持不變或縮小。
乳癌最常轉移的部位包括骨骼、肝臟、肺臟和腦部。依據患者腫瘤特性、年齡、體力與轉移復發狀況，可給予適當化學治療、放射線治療、標靶藥物治療、抗荷爾蒙治療或抑制骨頭轉移的雙磷酸鹽類藥物等，通常以1至4周不等為療程周期。 第四期乳癌患者的平均存活期為1至2年，但這是平均值，臨床雖有患者在短時間內惡化很快，但也有患者經過治療，病情獲得控制，存活期長達4、5年，甚至20年。不少乳癌第四期患者仍可照常上班，生活一如常人，如果沒有特別說明，旁人可能不會發現她是已遠端轉移的乳癌患者。 過去認為腦部轉移的治療較為棘手，患者存活期普遍不長，但現在透過治療，部分患者存活4至5年以上。 乳癌第四期以全身治療為主，切除原發乳房腫瘤並非優先選項。不過，臨床有患者乳癌轉移至骨骼，由於轉移部位只有2、3處，化療又使腫瘤縮小，於是手術切除。這是在患者身體狀況允許的情況下，若患者因肝轉移造成腹水、肺臟轉移引起胸腔積水，應先處理這些造成患者痛苦症狀的問題。 乳癌第四期，病情雖較初期乳癌嚴重，但不表示就是末期。及早接受合適的治療，還是有機會緩解病情，獲得控制，提高存活時間與機會。 三軍總醫院 戴明燊 醫師

細胞週期蛋白依賴型激酶4跟6抑制劑對乳癌具有療效

細胞週期蛋白依賴性激酶（cyclin-dependent kinases ，CDK） 4跟6是藉由不活化retinoblastoma（Rb）腫瘤抑制蛋白調控G1到S細胞週期的進行，而CDK4/6抑制劑是預防Rb蛋白磷酸化，這樣可以阻擋癌細胞在G1期，讓細胞不會進行細胞週期而死亡，由Eli Lilly公司所發展的CDK4/6抑制劑叫LY2835219，對於復發或轉移、抗藥性的乳癌病患具有療效。第一期試驗包含132名病患，其中有47名是轉移性乳癌病患，這些病患都接受7種化學療法，最後已經沒有其他藥物可以治療的情形下進入這個試驗，這些病患有36名（76.6%）是荷爾蒙接受體陽性，9 名（19.1%）是陰性，2名不知道荷爾蒙接受體是什麼狀況。結果有9名（19%）病患達到部份緩解，24名（51%）達到穩定狀態；如果以後荷爾蒙情況來分析，24名荷爾蒙接受體陽性病患中有20名達到部份緩解，外推到整體情況來看是25%達到部份緩解，荷爾蒙接受體陽性者55%達到穩定狀態。對於這些沒有其他藥物可選擇的晚期轉移性乳癌病患疾病控制率達到80.6%，無疾病存活期又可以延長到9.2個月。在副作用方面，第三級跟第四級的下痢佔了5%，噁心佔了3%，全身倦怠感佔了2%，嘔吐2%，白血球減少11%，比較嚴重的乳癌病患中性球下降達到21.2%，主要是因為這些病患可能接受了各種不同的治療，所以中性球比較脆弱容易減少。CDK4/6抑制劑在第一期試驗可以達到這樣的療效，對於轉移性乳癌病患來說不僅是一個很好的武器，也希望將來能在第二期、第三期試驗上能夠確定其療效。

翰晃

letrozole加上dasatinib可治療轉移性乳癌病患

最近發現治療慢性骨髓性白血病的標靶治療用藥dasatinib，除了可以抑制慢性骨髓性白血病細胞生長之外，還可以抑制c-Scr，所以在以前研究發現可能可以用在乳癌上，但是很遺憾的如果單獨使用dasatinib在乳癌病患上沒有達到很好的療效。因此最近美國加州Scher醫師將dasatinib與aromatase inhibitor(AI)一起合用治療更年期後荷爾蒙陰性的乳癌病患，一共研究了120名平均年齡62歲的乳癌病患分成兩組，一組使用letrozole，另外一組使用letrozole加上dasatinib，結果發現可以延長病患無疾病惡化存活期(20.1個月 vs. 9.9個月)，增加了一倍以上，將以前治療穩定的病患轉化成一半以上腫塊縮小的病患，在對照組這群病患如果沒有療效，有30%轉換成letrozole加上dasatinib治療組，所以兩組的評估在臨床受益率就會受到影響，雖然letrozole加上dasatinib可以延長無疾病惡化存活期，但是副作用是有10%的病患會發生第二度到第三度的毒性，主要是dasatinib會引起疲勞、濕疹、白血球減少，其中有9%會發生胸腔積液，26%的病患需要減低劑量。

翰晃

口服的Bisphosphonates會增加巴瑞特食道症的風險

Bisphosphonates可以使用在乳癌、骨髓瘤、攝護腺癌骨頭轉移的病患，可以減少骨折的發生，有一些研究報告也證實Bisphosphonates可以減少一些癌症的發生，但是最近有研究報告指出口服Bisphosphonates會增加罹患巴瑞特食道症的風險。因為巴瑞特食道症有引發食道癌的風險，所以口服Bisphosphonates等於間接的增加了罹患食道癌風險，特別是這些病患有胃食道逆流者，更要特別注意。美國FDA因為最近發現口服Bisphosphonates增加食道癌的病例才開始注意這些風險。這篇研究是美國Hashem B. El-Serag博士研究了1900名病患其中有285名切片是巴瑞特食道症，1122名是內視鏡控制組，496名是對照組，結果發現其中有54名（2.8%）有使用口服Bisphosphonates。使用口服Bisphosphonates者與對照組來做比較，使用口服Bisphosphonates者罹患巴瑞特食道症的風險比較高（4.2% vs. 2.2%），他們也研究已經有胃食道逆流者症狀會不會更明顯，將年齡、性別、種族、有無使用幫浦抑制劑、橫膈裂孔疝氣、幽門桿菌、胃食道逆流者使用口服Bisphosphonates會增加瑞特食道症的風險2.33倍，如果是本身有胃食道逆流者會增加到3.2倍，所以最主要原因還是跟胃食道逆流有關。有使用幫浦抑制劑會增加2.71倍，沒有使用者就不會。Bisphosphonates確實可以減少癌症骨轉移病患的骨折發生率也可以延長發生的時間，但是在以前的研究也發現會導致下顎骨頭壞死，這些也是導致使用口服或注射的Bisphosphonates的病患如果看牙都要半年到一年的時間才能拔牙。Bisphosphonates會增加下顎骨頭壞死的風險，現在又發現會增加巴瑞特食道症的風險，以後使用這個藥物要非常小心，不要使用太長的時間。

乳癌新標靶藥TDMI

「總是會有希望。」乳癌標靶藥物發明人丹尼斯‧史萊門（Dennis Slamon）昨天來台參加乳癌研討會，鼓勵乳癌患者永遠懷抱希望；而在史萊門研究基礎上，發展出一款新的標靶藥物「ＴＤＭ１」，也可望明年在台問世。  任教於加州大學洛杉磯分校的史萊門表示，他花了十二年研究乳癌標靶藥物，這段期間捨棄與家人相處時光，錯過好幾次孩子活動，不斷與藥廠爭取經費，才成功研發。  過去帶有Her—2基因的乳癌患者，癌細胞容易轉移復發，惡化速度也快，荷爾蒙與化學療法效果不佳；直到史萊門的標靶藥物在一九九八年問世後，這類乳癌患者才出現新契機。  史萊門研發標靶藥物的故事，也被拍攝成電影「擁愛奇蹟」（Living Proof），昨天他受邀參加台北國際乳癌研討會，台灣乳房醫學會理事長黃俊升讚揚他的貢獻，「讓難纏的癌症，變成存活率最好的癌症。」  衛生福利部國民健康署統計，國內乳癌發生率高峰，約在四十五歲至六十五歲之間，平均每一百八十五名篩檢女性中，就有一人罹癌。儘管如此，這些人八成是早期患者，治療後五年存活率超過九成。  針對治療後復發的乳癌患者，美國今年初已核准標靶新藥ＴＤＭ１，它目前已在台大等十二家醫院做臨床試驗，明年五月可望在台上市。
ＴＤＭ１具標靶與化學藥物優點，能針對癌細胞結合後，再釋放出化學藥物；黃俊升以「巡弋飛彈搭載核子彈頭」形容這款新藥物，預估可延長末期患者半年壽命。

治療曙光！復活島泥土 研發出晚期乳癌標靶藥

南太平洋「復活島」的泥土，研發出全新的乳癌標靶藥物！原來，科學家在復活島土壤內細菌，發現一種化學物質「雷帕黴素（Rapamycin）」，屬於免疫抑制劑，可以抑制癌細胞存活、生長、複製和代謝，證實可應用於治療乳癌；在國內，衛生署今年5月也核准適應症，停經後晚期乳癌患者若荷爾蒙治療失敗，可使用。

 

根據醫界統計，國內乳癌患者當中，約有60%至65%比例，屬於乳癌細荷爾蒙接受體（ER）陽性及第二型人體上皮因子受體（HER2）陰性；而在復發或惡化的晚期乳癌，這類型患者比例也有約50%，都適用這項抗癌新藥mTOR抑制劑治療。

 

長庚醫院一般外科及乳房外科主任陳訓徹表示，mTOR抑制劑是發現自南太平洋智利的復活島土壤，可精準的抑制攸關癌細胞生長的腫瘤生長關鍵因子mTOR，研究證實，能抑制癌細胞生長、擴散或促使癌細胞凋亡。

 

陳訓徹說，臨床實驗發現，停經後且為ER+/HER2-的晚期乳癌患者，合併使用新藥治療之後，可延長2倍以上的存活期，由4.1個月延長為11個月。

 

目前臨床準則，晚期乳癌的治療，台灣乳房醫學會秘書長曾令民說，通常會先用荷爾蒙治療，一旦治療失敗，在沒有其他藥物可選擇下，必須用化療來控制腫瘤，但不少病患畏懼掉髮、噁心、持續性疲倦等副作用，甚至寧可放棄，新藥則讓病患多了一個抗癌武器可用，延緩化療時機。

 

曾令民表示，國內乳癌治療效果十分好，但仍有接近3成最終會復發、轉移，而mTOR抑制劑是另一項新的治療選擇，不過，目前健保沒有給付，病患必須自費，一個月藥費約12至13萬，且必須持續使用。

注射超過2年以上Zoledronic acid是否安全?

最近有兩篇研究是比利時跟日本的報告關於Zoledronic acid（Zometa，卓骨祂）用於乳癌骨頭轉移病患引發下顎骨頭壞死的發生率。Zoledronic acid是用來治療乳癌骨頭轉移的病患，有些報告顯示此種藥物甚至可以延長或減少病患骨折的風險，但是長期注射Zoledronic acid會引起下顎骨頭壞死，日本的研究發現注射Zoledronic acid超過兩年會引起下顎骨頭壞死(osteonecrosis of the jaw ,ONJ) 3.6%到4.5%，比利時的研究是4.5%，但是曾經在LOTUZ的試驗中發現高達11.1%。比利時的研究是將108名女性乳癌病患而且有骨頭轉移者注射Zoledronic acid 發現有21名病患發生22次與骨頭相關不良事件 這些病患都至少使用過兩年Zoledronic acid，有21%使用過4年以上，發生下顎骨頭壞死有7個病患(4.5%)，這些人做口腔外科手術及拔牙發生下顎骨頭壞死的風險高達2.87倍。日本的研究是使用超過兩年是3.6%發生下顎骨頭壞死，使用時間較短的是2.4%。所以接受Zoledronic acid治療的病人到牙科看診時應該告訴醫師病情，以減少不必要的併發症發生。

抗癌新藥-Pertuzumab

國立陽明大學醫學系教授兼附設醫院 王緯書

百分之二十至二十五的乳癌病患其腫瘤組織會過量表現HER2。研究發現，無論荷爾蒙接受器陽性與否，或者小於1公分的早期乳癌，HER2陽性的乳癌病患預後均較差，需給予較積極的治療。HER2陽性的轉移性乳癌病患接受化學治療時，若能合併使用一種對抗HER2的單株抗體trastuzumab（Herceptin），可有效提升治療反應率、疾病到惡化的時間、以及病患的總存活期。此外，於可以完全切除腫瘤的患者，若能於手術後使用為期一年的Herceptin，搭配輔助性化學治療，更可有效提升病患的無病存活期及總存活期。由於Herceptin在乳癌治療方面的顯著療效，促使科學界積極探索是否有其他比Herceptin更為有效的，抗HER2的單株抗體藥物。

於過度表現 HER2的轉移性乳癌病患，單獨使用Herceptin的反應率並不高（約20%至30%，視病人先前接受過的治療而定），中位數反應期為9個月。由此可見，多數過度表現 HER2的乳癌本來就具有對Herceptin的抗藥性。進一步研究發現，與單獨使用Herceptin相比，Herceptin併用紫杉醇類藥物時，反應率明顯增加。在未曾接受過治療的病人，單僅使用Herceptin治療時，到惡化前時間的中位數為4.9個月，但在併用Herceptin與化學治療時，到惡化前時間可延長到7.4個月。由此可知，對Herceptin治療一開始有效的病人，會在一年內發生抗藥性。要解決Herceptin的抗藥性的問題，需要對於HER2與Herceptin在分子生物層面有深入的了解。

造成乳癌細胞對Herceptin產生抗藥性的機轉有許多種，其中一種是Herceptin未能認出其標的HER2。例如：黏蛋白4（MUC4）的過度表現，會阻礙Herceptin與HER2細胞外受體的結合，因而影響該藥與HER2之間的交互作用。研究顯示，以siRNA降低細胞MUC4的表現，可以恢復該細胞對Herceptin的敏感性。此外，增加來自HER2其他家族成員的訊號傳導，例如EGFR（HER1）、HER3，或HER4的生長因子配體（EGF、betacellulin、heregulin），分別可以將Herceptin所導致的生長抑制效果降低57%、84%、以及90%。Herceptin係與HER2的第四區域結合，但HER2的第二區域仍會在配體活化之下，與HER家族成員結合起作用；例如Herceptin並不會阻斷heregulin所活化的HER3/HER2交互作用。來自其他受體訊號傳導的增加，例如IGF-1R的過度表現，也會降低Herceptin所造成的生長抑制作用。HER2下游訊號傳導作用子的改變，例如：PTEN不足、Akt活性增加、P27kip1的向下調節等，均與Herceptin抗藥性的產生有關。研究亦發現，若增加循環中的HER2細胞外配子，造成Herceptin與HER2的結合發生競爭時，亦會增加其抗藥性。

Pertuzumab（Ominitarg，2C4）是一種基因重組製成，擬人化的HER2單株抗體，但它結合於HER2接受器的二聚體化結構（dimerization domain），可以避免接受器二聚體化，並可阻斷其他HER家族中的受體所造成的訊號傳導。Pertuzumab可藉由阻斷HER2與EGFR（HER1）以及HER3之間的二聚體化，因而抑制來自HER2/HER3與HER2/EGFR二聚體的信號傳導，此機轉與Herceptin不同。有趣的是，pertuzumab可以阻斷對Herceptin有抗藥性之細胞中的HER2與IGF-1R之間的交互作用。與Herceptin相似的是，pertuzumab亦可引起抗體依賴性－免疫細胞介入性之細胞毒殺效果。由於作用機轉的不同，理論上，pertuzumab對於對Herceptin有抗藥性的細胞應該會有效果；但臨床試驗報告顯示，HER2陽性的轉移性乳癌病患於Herceptin治療無效時，單獨投與pertuzumab效果有限，若能同時使用Herceptin與pertuzumab，於部分病患又能恢復其療效。

在HER2陽性的轉移性乳癌如果已使用Herceptin加上化學藥物治療，仍無法控制病情時，是否可改變為其他的標靶治療藥物？於一篇2012年發表在臨床腫瘤學雜誌（J Clin Oncol 2012;30:1594-600）的研究，共有29位HER2陽性的乳癌病患於先前的Herceptin治療但疾病惡化時，接受pertuzumab治療。結果顯示，單獨使用pertuzumab對這類病患效果不佳，其治療反應率僅3.4%，臨床有益率（clinical benefit rate；CBR）則為10.3%。但是若能於pertuzumab治療時合併使用Herceptin，能將治療反應率有效提升到17.6%，臨床有益率則提升到41.2%。無惡化存活期亦明顯獲得改善，於單獨使用pertuzumab時為7.1週，於合併治療時則為17.4週。結論是，HER2陽性的乳癌病患於Herceptin治療無效時，接受pertuzumab合併Herceptin，其療效會比單獨使用pertuzumab來得好。

在第一線治療方面，pertuzumab合併Herceptin及化學治療亦有其角色。一篇2012年發表在新英格蘭醫學雜誌（New Engl J Med 2012;366:109-19）的研究，共有808位未曾接受過治療的HER2陽性、轉移性乳癌病患進入研究，她們被隨機分派到兩種治療方式；第一組為安慰劑加上Herceptin及docetaxel化學治療（對照組），第二組則使用pertuzumab 合併Herceptin加docetaxel（pertuzumab組）。結果顯示，對照組的中位數無惡化存活期為12.4個月，而pertuzumab組則為18.5個月，明顯優於對照組（P<0.001）。期中分析也顯示在總存活期方面，pertuzumab組明顯比對照組來得長（P=0.005）。在接受Herceptin治療時，特別要注意的是心臟毒性，因此在給藥前、後都應做心臟功能檢查，若左心室收縮功能小於50%就需要停藥；此外，若Herceptin與含有anthracycline的化療併用時，則心臟功能異常之副作用會增加，且較易導致發生心臟衰竭。在本研究中，兩組病患的左心室收縮分率在治療期間均類似，顯示在Herceptin治療時加入pertuzumab，並不會額外增加心臟毒性。

在可以接受手術切除的局部嚴重性乳癌病患的術前減積治療方面，pertuzumab合併Herceptin及化學治療也有其角色。於一篇2012年發表在刺絡針－腫瘤學雜誌（Lancet Oncol 2012;13:25-32）的研究，這是一個多中心、開放標籤、第二相臨床研究，共有417位未曾接受過治療的HER2陽性、局部嚴重性乳癌病患被隨機分派到四種手術前治療方式：第一組共107位病患接受Herceptin加docetaxel；第二組共107位病患接受pertuzumab加Herceptin加docetaxel；第三組共107位病患接受pertuzumab加Herceptin（不含化療藥物），第四組共96位病患接受pertuzumab加docetaxel治療。結果顯示，第二組（接受pertuzumab加Herceptin加docetaxel三種藥物）於治療後，有最高的比例（45.8%）達到病理學上的完全緩解；而Herceptin加docetaxel組病理學上的完全緩解率為29%；pertuzumab加docetaxel組為24.0%；pertuzumab加Herceptin組最低，為16.8%。嚴重不良反應的發生率於第一、第二、及第四組（含有化療藥物docetaxel者）極為相似，顯示加上pertuzumab並不會增加額外的副作用。

結論是，這類病患在手術前接受pertuzumab加Herceptin加docetaxel三種藥物治療時，能達到最高的病理學上的完全緩解率。由於早期、HER2陽性乳癌，已有數個大型研究證明病患在化學治療中或後給予Herceptin一至二年，相較於只給予輔助性化學治療者，能減少乳癌復發率近50%，死亡率約降低33%。是否這樣「三合一」的治療方式（pertuzumab加Herceptin加docetaxel），也可以用於術後的輔助性治療，以增加病患的治癒率與存活期，值得進一步研究加以探討。

另一種可以同時抑制第一型（HER1/EGFR）及第二型因子接受器（HER2）之酪胺酸激酶活性，阻斷接受器之磷酸化反應，進而阻斷癌化訊息傳遞，達到滅癌效果的藥物為Lapatinib（Tykerb）。該藥為口服之小分子酪胺酸激酶抑制劑（TKI），可以同時抑制兩種接受器，故亦稱之雙重抑制劑。2007年美國食品衛生管理局已通過用於轉移性HER2陽性乳癌。即使在接受過小紅莓，紫杉醇及Herceptin後，與截瘤達合併使用，仍可以延長到惡化的時間（6.2個月比4.3個月）。但另一類小分子的HER1抑制劑，包括gefitinib（Iressa）以及erlotinib（Tarceva），在轉移性乳癌的效果則有限。因此，HER1抑制劑在乳癌治療的初期研究不盡理想，仍待未來進一步研究。

整體而言，標靶治療藥物的發展，可有效提升乳癌治療的療效，但也伴隨著高昂的費用。要如何利用生物標記，來選擇合適的病人接受標靶治療，以達到最好的療效並避免不必要的副作用，是值得繼續努力的方向。

抗血管新生標靶藥 延緩三陰性乳癌惡化

乳癌可細分為好幾種亞型， 其中的三陰性乳癌亞型因不適用於荷爾蒙與HER2標靶藥物， 治療武器較少且易

復發，一直以來醫界都積極尋找合適的治療方針。 近年來針對三陰性乳癌腫瘤血管新生較明顯的特性， 開始

將抗血管新生標靶藥物應用於轉移性三陰性乳癌的治療上，根據 2012年發表的一項針對全球癌症專科醫師

所進行的統計顯示， 有近8成的醫師認同抗血管新生標靶藥物確實可以增加這類型乳癌的 治療反應，對延緩

腫瘤惡化有很大幫助。

 

彰化基督教醫院乳房中心主任陳達人醫師表示， 三陰性乳癌患者年齡通常較輕，腫瘤惡性度高， 因此容易轉移到其他重要器官如肝臟、腦部等， 且因為三陰性乳癌治療選擇較其他患者少，除了化療外， 幾乎沒有別的治療武器可以選擇，因此抗血管新生標靶藥物的出現， 可說是轉移性三陰性乳癌與有器官轉移的乳癌病患之重要治療突破。

 

陳達人解釋， 抗血管新生標靶藥物可讓原有的腫瘤血管消退並抑制新生， 讓腫瘤無法獲得養分與氧氣而控制其生長。 這樣的機轉被證實能帶給癌症治療很大的幫助， 透過研究數據的分析發現，不論是相較於使用單方、 複方化療或是其他機轉藥物， 併用抗血管新生標靶藥物的表現都較好，研究顯示， 對於轉移性三陰性乳癌患者的腫瘤惡化延緩成果顯著，可由5個多月 延長兩倍至近11個月。

 

陳達人說， 抗血管新生標靶藥物另一個可讓雜亂無章的腫瘤血管正常化的作用， 也是很重要的治療成功關鍵，透過正常化血管、降低間質壓力後， 化療藥物順利進入，治療反應率也因此可達兩倍成長， 故使用抗血管新生標靶藥物的時機最好是在化療前一天， 讓其有時間發揮血管正常化作用，透過兩者相輔相成， 才能為轉移性三陰性乳癌與有器官轉移的乳癌病患帶來最佳療效。

研究：轉移性乳癌年齡層下探

美國權威醫學期刊指出， 年輕女性診斷出晚期轉移性乳癌的比例高於30年前， 且轉移性乳癌患者每年增加

2%。 轉移性癌症指的是癌細胞從原腫瘤部位擴散至骨頭、腦部或是肺部。

 

不過研究人員表示，年輕女性罹患癌症的整體風險仍相當低。女性在 40歲前罹患乳癌的機率是1/173， 但年輕女性罹癌的預後較差。研究發表在「美國醫學會期刊」（JA MA）。

 

研究由西雅圖兒童醫院醫師兼華盛頓大學（University of Washington）助理教授強生（RebeccaJohns on）主導。研究發現，較年輕女性罹患轉移性乳癌的比例，在19 76年至2009年間每年增加約2%。

 

強生說：「因為在僅僅數十年間就有如此明顯改變， 我們認為可能是某些外部因素所致， 像是可調整的生活型態相關風險因子，或是暴露於環境毒素， 不過我們還不知道確切原因。」

強生說，早年罹患轉移性乳癌的風險增高可能原因之一， 是飲食過量與缺乏運動；她並且表示， 使用荷爾蒙避孕藥可能也是其中因素。

強生也鼓勵對肉類內荷爾蒙或塑膠瓶罐的潛在影響等進行更多研究。

 

研究團隊分析國家癌症研究所（National CancerInstitute）管理的癌症登記資料， 發現中年與年長女性診斷出初期癌症的人數增加，如研究人員預期。 這可能是篩檢普及的結果。

 

然而癌症發生率的唯一改變是25歲至39歲年輕女性族群； 她們診斷出轉移性乳癌的比例，從1976年的1/6萬5000， 增至2009年的1/3萬4000。

Ki-67可以預測轉移性乳癌的預後

乳癌的原發部位跟轉移的淋巴病灶細胞不同，因為癌症的多樣性，會轉移腫瘤細胞跟原發腫瘤細胞的特性不同，因為轉移的腫瘤細胞有轉移的特性才會避開原發部位跑到附近的淋巴結，理論上應該屬於兩種性質不同的細胞，但是轉移的腫瘤細胞是不是可以從一些腫瘤標記來得知預後呢？最近有一個研究是由美國Kansas醫學中心Tawfik博士所發表的研究報告，他發現腫瘤細胞的增殖因子Ki-67可以預測轉移性乳癌的預後。他分析了103名乳癌病患，這些病患有原發部位的腫瘤組織也有轉移性的淋巴結組織。原發部位的Ki-67陽性率約為20%（100個裡面有20個），轉移性的淋巴結組織Ki-67陽性率為15%（100個裡面有15個），原發部位在2公分以內轉移性的淋巴結組織Ki-67陽性率會比較低。他也發現到原發部位的Ki-67陽性率只有10%預後會比較好，轉移部位的淋巴結陽性率只有10%預後也會比較好，超過10%就會比較差。這是一個重要的指標，淋巴結有轉移一般都是指第二期或以上，病人不要悲觀，只要Ki-67標記的表現較低也有很好的預後。

雙磷酸鹽藥物有可能導致顎骨壞死

保骨藥「雙磷酸鹽」藥物由於抑制破骨細胞的效果很好，經常用在癌症病人骨轉移，或骨質疏鬆症病人的治療上。但越來越多研究證實，雙磷酸鹽藥物會過度抑制骨質新陳代謝，導致骨壞死，原本是用來保骨的藥物使用久了，有時反而會造成骨壞死的副作用。

 

臨床上，雙磷酸鹽藥物分成口服劑型與注射劑型。剛始服用時，口服劑型造成顎骨壞死的機會並不高，大約萬分之一，但是隨著患者服用時間拉長，進入第3年後，就進入顎骨壞死的好發期。

 

而注射劑型造成顎骨壞死發生機率約百分之一，使用約一年後，即進入好發期。但若患者服藥時，接受拔牙或牙科手術，則會使上述發生機率增加5到21倍之多。建議用藥治療前，最好先至牙科進行預防性牙科治療。

 

衛生署已於去年公告，要求含雙磷酸鹽的藥物，必須在產品說明單上加註警語。並說明雖然雙磷酸鹽仍是癌症抑制骨轉移，及治療骨鬆有效藥物，但拔牙、植牙等牙科手術，恐增加顎骨壞死風險，或出現非典型股骨骨折。

 

而為何補骨藥反而造成骨壞死呢？大林慈濟醫院牙科主任鄭朝鴻醫師解釋，雙磷酸鹽藥物藉由抑制破骨細胞，達到增加骨質的目的，卻同時干擾骨質正常的新陳代謝，導致老化的骨質無法更新，進而影響新的骨質也無法生成，產生較堅硬但易碎的骨質，一旦骨質受傷便無法自行修復。

 

鄭朝鴻醫師強調，顎骨壞死治療上需長期追蹤及進行必要的手術，若能防範未然，就能減少事後發生副作用的折騰。在預防勝於治療上，最重要的還是藉由各科的合作與血液腫瘤科、骨科、風濕免疫科等醫師建立溝通轉診的機制。

 

在接受雙磷酸鹽藥物治療前最少3周以上，進行口腔評估，事先進行拔牙或相關的牙科治療。民眾於雙磷酸鹽藥物治療期間，若需接受拔牙或任何牙科手術，應先告知醫師疾病史，必要時應遵守停藥建議。

乳癌新藥 Everolimus (Afinitor 癌伏妥)

台北榮民總醫院內科部血液腫瘤科 趙大中醫師 

 

最近幾年來，mTOR的抑制劑被發現具有抗癌的療效，其中之一即是everolimus，而要了解everolimus的特性與抗癌效果，必須先了解mTOR這個蛋白質. mTOR是mammalian target of rapamycin的簡稱，硬要用中文翻譯可譯做「rapamycin在哺乳類動物細胞的標靶」，看到這個名詞相信各位讀者和我一樣頭就大了，所以我們還是把它用mTOR表示就好.先談什麼是rapamycin(另名sirolimus)，它是西元1975年在智利屬地復活節島(Rapa Nui)的土壤中的微生物中所找到的一個抗生素藥物成分。但在1991年後，rapamycin的作用標靶TOR才在酵母菌中及哺乳類動物細胞中找到。mTOR可分為mTORC1和mTORC2，其中mTORC1負責癌細胞多種與生長、繁殖有關的基因調控，故目前運用於癌症治療的mTOR抑制劑也是主要作用在mTORC1。在癌細胞中，有一個訊息傳遞路徑稱為PI3K-Akt路徑，這個路徑的下游有一個重要的蛋白質就是mTOR。這個路徑會接受到生長、繁殖、營養、能量、或氧氣缺乏的訊息，進一步就會活化mTOR，而造成癌細胞的生長、繁殖。從基礎的癌細胞研究已經證實，用mTOR的抑制劑，可使癌細胞更易於被化學治療及放射治療殺死，也可克服化學治療或荷爾蒙治療的抗性。

 

目前mTOR抑制劑被廣泛地運用在各種癌症研究上，包括惡性淋巴瘤、神經內分泌瘤、腎細胞癌、胃癌、肺癌、肝癌及乳癌等。常見的藥物包括everolimus(Afinitor癌伏妥)、temsirolimus(Torisel，特癌適)二者，以及rapamycin及ridaforolimus等，其中已被美國食品藥物管理局及台灣衛生署核可的是癌伏妥及特癌適，本文就以癌伏妥為例做介紹。癌伏妥是口服的mTOR抑制劑，可以空腹服用或是和餐食一起吃，一般用於癌症的建議劑量是每天10毫克(mg)。癌伏妥在血液中的半衰期是26個小時，主要是由肝和腸道的CYP3A4、3A5及2C8代謝，所以還是要避免和CYP3A4的抑制劑或引發劑併用，以避免藥物交互作用。CYP3A4是許多口服標靶治療藥物的主要代謝酶，因此若同時服用CYP3A4的抑制劑，會造成如癌伏妥藥物在血中的濃度上升，這種狀況不見得增加療效，但卻容易增加副作用，這些CYP3A4的抑制劑如:aprepitant，clarithromycin，diltiazem，erythromycin，fluconazole，itraconazole，ketoconazole，verapamil，voriconazole等，而在食物中有名的即是葡萄柚。另一方面，CYP3A4的引發劑則會下降病患在服用如癌伏妥這類藥物的血中濃度，所以也不適合和癌伏妥併用，這類引發劑則包括: carbamazepine， dexamethasone， Phenobarbital， phenytoin， rifampin等。若一定要併服這些CYP3A4的抑制劑或引發劑，則須和醫師及藥師好好討論。

 

再來，談到癌伏妥對癌症的臨床療效，目前癌伏妥(及特癌適)被美國及台灣的食品藥物管理局核准用於腎細胞癌的治療。腎細胞癌中最常見的亮細胞型(clear cell)，其致病原因在於癌細胞中所謂的VHL基因功能喪失，而且HIF這個蛋白質過度表現，使mTOR影響HIF的表現，因此使用癌伏妥這類的mTOR抑制劑會造成HIF下降，進一步造成癌細胞的生長抑制及死亡。在腎細胞癌病患曾服用sunitinib及sorafenib等酪胺酸激酶抑制劑仍病情惡化的情況下，服用everolimus可延長病患疾病無惡化的時間，進而影響存活，只是目前台灣健保尚未給付。

 

在乳癌方面，mTOR抑制劑如癌伏妥有兩個應用方向，一是針對荷爾蒙治療無效的部分，另一則是trastuzumab無效的部分。停經後婦女若是罹患轉移性乳癌，若她的癌細胞是屬於荷爾蒙接受體陽性，則可使用芳香環酶抑制劑如復乳納(Femara)、安美達(Arimidex)等作為治療方式。但若無效，則面臨換藥或改為化學治療的狀況。2011年底在新英格蘭醫學期刊發表的研究發現，當用過復乳納或安美達治療的病患面臨藥物無效時，可改用諾曼癌素Aromasin合併癌伏妥，疾病無惡化存活期由3.2個月進步一倍以上，達7.4個月，臨床獲益(指疾病進步或穩定)的比率由25.5%進步到50.5%。而另一個較小規模的研究發現，併用泰莫西芬(tamoxifen)也有相似的結果。另一方面，若罹患轉移性乳癌的病患屬於HER2陽性者，若使用賀癌平(trastuzumab)已經無效的病患，若使用癌伏妥合併賀癌平加太平洋紫杉醇(paclitaxel)，初步的報告發現反應率可達44%，而臨床獲益比更可達74%。這些研究成果都為轉移性乳癌的治療帶來更多的希望。另外癌伏妥在各種惡性淋巴瘤、惡性肉瘤、惡性神經內分泌瘤等方面，都有一些初步進展，值得期待。

 

在副作用上，癌伏妥比較要注意的副作用包括口腔炎(口腔潰瘍或黏膜炎)、皮膚疹、B型肝炎病毒再活化導致肝功能異常，及非感染性肺炎的問題。因此若有這方面的不適或出現呼吸道症狀如咳嗽、呼吸困難等時，就應盡早告訴醫師，隨時停止用藥或減少劑量，同時使用一些症狀控制的藥物，就可使病患盡可能減少副作用的傷害，而因為癌伏妥的使用而獲益。

乳癌腦部轉移的治療

我們的大腦，是生命的中樞，也是上帝創造人類偉大的傑作。它掌控了我們的行為思考，以及許許多多複雜且細緻的功能。當大腦被疾病侵犯時，如何降低它的功能損傷是醫師義不容辭的責任。

對國內女性病患而言，乳癌目前的發生率排名第二，僅次於子宮頸癌，死亡率排名第四，也緊追肺癌、肝癌及結腸直腸癌之後。隨著乳房超音波及乳房攝影篩檢的普及化，早期診斷早期治療的效果還不錯；但對較晚期才診斷的病患而言，就只能做症狀控制及治療了。一般來說，近80％乳癌轉移會在前兩年內發生，轉移處較常發生在骨骼、肝臟、肺部及腦部；而已發生轉移的乳癌患者仍有15-20％機率發生腦部轉移。腦部轉移會使病人在神經學方面、認知方面以及情緒方面發生嚴重的障礙，往往讓照顧者身心俱疲。腦部轉移病人預後不佳，未治療者大約只能存活1-2個月，經治療者存活期中位數大概為6個月。

經研究發現，乳癌患者發生腦部轉移的相關因素為(1)年輕病患(2)腫瘤大小(3)淋巴結轉移數(4)BRCA 1基因突變者(5)賀爾蒙接受器陰性者以及(6)Her2/neu腫瘤基因過度表現者。一旦病人發生腦轉移，可依病情選擇以下的治療方式：

（一）手術切除：
目標是確立診斷，立即緩解腫瘤及周邊水腫壓迫所造成的神經學症狀。試圖切除廓清顱內病灶，以期對於控制病情、改善病人生活品質及延長存活期有所幫助。此方法僅侷限於活動力尚可、只有單一腦轉移，且無其他臟器轉移的乳癌病患。一般來說，醫師會在病患接受手術後，加做全腦放射治療以增強療效。

（二）全腦放射治療：
目的是用來緩解症狀與延長生命，是大多數腦部有多處轉移病人的標準治療。全腦放射治療有急性與慢性的副作用，急性副作用包括掉髮、皮膚炎、中耳炎、疲倦，但此為可逆的，治療中止後症狀自然慢慢改善。慢性副作用包括慢性中耳炎合併積水、頭暈，較嚴重者會有腦神經功能失調、認知障礙以及小腦功能失調。為了減少神經功能的傷害，有人建議僅用立體定位放射治療，而保留全腦放射治療於補救之用。然而，就目前為止，全腦放射治療仍然是腦部轉移治療的基礎。

（三）立體定位放射治療/立體定位放射手術(stereotactic radiosurgery)(SRS)：
就是一般所謂的光子刀/鈷-六十伽瑪刀。刀其實是形容詞，描述使用它治療時照射部位銳利、範圍界限清楚，如外科手術刀切割一般。它是一種精確定位聚焦式的高劑量放射治療，較傳統放射治療的照射範圍小，每次給予的劑量也較少。而SRS的好處是什麼？簡言之就是對病灶施以單次高劑量放射治療，使標的吸收到高劑量放射線，而四周正常組織則相當少；只要遠離目標區，治療的等劑量曲線很快下降，減低不必要的傷害，副作用自然少很多。這種治療適合2至4顆腦轉移病灶的病人。

（四）藥物治療：
重點是症狀治療，其中包括常用的皮質類固醇。它藉由降低腫瘤微血管的通透性而使腫瘤周圍水腫減輕。另外降腦壓用藥也常用來減輕因顱內病灶導致腦壓上升的不適。至於化療藥物，通常效果不佳，因為一般乳癌的常用藥，例如紫杉醇及賀癌平（一種單株抗體），均不易通過腦血管屏障。雖然如此，有研究報告指出，“賀癌平”雖然無法通過腦血管屏障，但是當它與其他化療藥物合併用在腦轉移病人身上時，卻有無法解釋的“全身性反應”以及延長存活期的情形。近十年來，各種標靶治療陸續問世，我們可以將標靶治療比喻成“導彈”，精準的知道敵人的位置來進行攻擊；而化學治療則可喻為“炸彈”，對腫瘤所到之處進行全面式攻擊。所以可以想像，標靶的副作用以及對正常組織的傷害肯定是比化療少很多。目前標靶治療可以歸類為(1)單株抗體，專門針對癌細胞的表面抗原，如治療乳癌常用的herceptin “賀癌平”(2)新生血管抑制劑，專門抑制供應腫瘤生長的血管，如治療大腸癌常用的 avastin“癌思停”(3)阻斷癌細胞傳達生物訊息的小分子藥物，與乳癌有相關的新藥是lapatinib，此藥目前國內正進行臨床試驗，盼望能夠對腦轉移病患提供一線生機。

另外，除了腦部轉移，乳癌導致腦膜轉移的情形也不少見。腦膜轉移的臨床症狀包括腦神經病變以及馬尾症候群 (大小便功能喪失、下半身動彈不得)，一般以局部放射治療來減緩症狀。研究發現，從脊髓腔内注射化學藥物往往帶來許多副作用，且對存活以及療效幫助不大。至於脊髓内轉移則比較少見，治療也是以局部放射治療為主。

隨著醫學的進步以及治療的多元化，早期乳癌的復發和死亡率已顯著降低。然而晚期乳癌特別是伴有腦轉移時，其治療仍是臨床上有待攻克的瓶頸和挑戰。期盼新一代的小分子標靶治療在未來有更佳的臨床試驗結果，能提供這群病患更有突破性的治療。

 

屏東基督教醫院 血液腫瘤科 傅雪美醫師