遺傳性乳癌與卵巢癌

 遺傳性乳癌與卵巢癌，是最為人所知的例子，好萊塢知名女星安潔莉娜‧裘莉，因為母親與阿姨分別因卵巢癌與乳癌過世，接受基因檢測；並得知自己有BRCA1基因突變，已於2013年初接受預防性雙乳房切除重建手術，接著接受預防性雙側輸卵管及卵巢切除手術。

臨床上，根據最新NCCN guideline的建議，當一位乳癌病患，具有下述特徵時，建議接受遺傳諮詢是否有遺傳性乳癌與卵巢癌的可能性：（1）已知帶有基因變異者（2）個人或是家族有卵巢癌者（3）個人或是家族有雙側乳癌者（4）早發性乳癌（小於或是等於40歲）（5）三陰性乳癌且年紀小於60歲（6）家族史中，有另一位血親具有小於50歲發病的乳癌，或是至少有另外兩位乳癌患者（不限年紀）（7）家族史中有胰臟癌者（8）家族史中有男性乳癌（9）非上述癌症，家族中（含病人本身），有三位癌症患者或是三種癌症的患者，例如腸胃道癌症，子宮內膜癌，男性攝護腺癌、血癌等等；以上皆被建議接受癌症遺傳諮詢。

致病機轉
遺傳性乳癌與卵巢癌症候群（Hereditary breast and ovary cancer syndrome），促成這個症候群最重要的兩個的基因是BRCA1與BRCA2，BRCA1與BRCA2是1990年代在美國發現的。這兩個基因是屬於抑癌基因（tumor-suppressor gene），負責雙股DNA損壞的修復機轉。當細胞內雙股DNA損壞，細胞有兩個方式負責修補，第一個修復的方式稱為同源重組（Homologous Recombination），另一個是非同源染色體結合（non-Homologous end-joint），只有經由同源重組的方式來修復，雙股DNA才可以正確無誤的修復。而BRCA1與BRCA2所參與的雙股DNA修復機轉，即是同源重組，因此，若這兩個基因其中之一發生缺陷，則雙股DNA受到攻擊斷裂後，會無法正確修復當細胞內DNA壞損累積到一定程度，則細胞就會發生癌變。同源重組的修復（Homologous Recombination repair），有許多蛋白質參與其中，主要為Fanconi's pathway相關蛋白質，近年來研究得知，參與同源重組的基因發生致病性變異，也會發生類似BRCA1與BRCA2突變的表現型，也就是與乳癌、卵巢癌或是相關癌症的發生。

多基因篩檢
由上可知，參與遺傳性乳癌的基因，不分僅是BRCA1與BRCA2；除了上述同源重組基因變異所導致之外，還有許多其他症候群也會導致遺傳性乳癌，例如遺傳性瀰漫性為癌（Hereditary diffuse gastric cancer），導因於CDH1基因變異，該疾病亦會發生遺傳性乳癌。Cowden症候群，導因於PTEN基因變異，亦可造成遺傳性乳癌。另外，遺傳性大腸癌中的Lynch症候群，卵巢癌的風險也會顯著上升。

近年來基因檢驗技術也大幅進步，隨著次世代定序技術（next-generation sequencing）的使用，目前對於遺傳性癌症症候群的基因檢驗，可以同步進行多基因的篩檢，在NCCN guideline中，也被建議考慮使用。主要檢驗的基因有ATM、BRCA1、BRCA2、BRIP1、CHD1、CHEK2、NBN、PALB2、PTEN、RAD51C、RAD51D、STK11、TP53與Lynch症候群基因（MSH2, MLH1, MSH6, PMS2, EPCAM）等已經在NCCN guideline提到防治的基因。其他例如BARD1、FANCC、MRE11A、RECQL、RAD50、SLX4、SMARCA4或XRCC2等在文獻中也提到造成遺傳性乳癌或是卵巢癌者，也一併檢驗，目前可以檢驗的遺傳性癌症（不限乳癌）基因總數約80個，持續增加中。唯目前基因檢驗並非健保給付項目，需自費。

對於BRCA1與BRCA2基因變異的帶因者，NCCN guideline建議，（1）女性應從25歲開始接受乳房的篩檢，25到29歲期間，考慮每年核磁共振造影檢查；（2）30歲之後（至75歲），應考慮每年接受乳房攝影與核磁共振造影檢查，在台灣目前的臨床實務，乳房超音波檢查，也是可以考慮的選擇。（3）若是一側乳房已經得到乳癌，在該側乳癌接受切除與後續的輔助治療（例如化學治療）之後，對側乳房也應持續影像學追蹤，過去的研究顯示，帶因者接受對側乳房預防性切除，長期追蹤的結果，證實可以降低乳癌相關的死亡率。（4）預防性雙側乳房切除與重建手術，是過去研究證實可以降低乳癌相關死亡率的一項重要措施，但是該預防措施，需與帶因者詳細溝通，帶因者充分了解，心理諮商後，才予以進行。（5）藥物預防方面，NSABP P-1 trial （National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project Breast Cancer Prevention trial ）研究顯示，Tamoxifen可以降低BRCA2突變帶因者發生乳癌的風險。（6）卵巢癌方面，NCCN guideline建議，可以待生育下一代結束之後，35-40歲左右，考慮卵巢與輸卵管預防性切除；替代的方法，為規律性的經陰道超音波與腫瘤指數CA-125的檢查，唯這樣的措施並沒有足夠的醫學證據證明可以顯著降低卵巢癌相關的死亡率，而是專家意見的結果。（7）而男性帶因者，亦有顯著高於一般男性得到乳癌的風險，35-40歲之後，應開始接受乳房攝影或是其他影像學檢查。45歲之後，對於BRCA2的突變帶因者，應考慮攝護腺癌的篩檢。

帶基因癌症病患並不需要特別恐慌，Fong PC等人提出了Poly（ADP-Ribose） Polymerase （PARP）抑制劑（inhibitor），其原理是抑制DNA的單股修復機轉（PARP inhibitor能抑制DNA的單股修復）；當DNA的單股與雙股（因BRCA突變）修復機制都失效時，癌症細胞會因為DNA損壞（例如在化學治療之下）而死亡。美國FDA已經核准PARP inhibitor 用於BRCA基因突變的卵巢癌及乳癌。