抗癌新藥-Pertuzumab

國立陽明大學醫學系教授兼附設醫院 王緯書

百分之二十至二十五的乳癌病患其腫瘤組織會過量表現HER2。研究發現，無論荷爾蒙接受器陽性與否，或者小於1公分的早期乳癌，HER2陽性的乳癌病患預後均較差，需給予較積極的治療。HER2陽性的轉移性乳癌病患接受化學治療時，若能合併使用一種對抗HER2的單株抗體trastuzumab（Herceptin），可有效提升治療反應率、疾病到惡化的時間、以及病患的總存活期。此外，於可以完全切除腫瘤的患者，若能於手術後使用為期一年的Herceptin，搭配輔助性化學治療，更可有效提升病患的無病存活期及總存活期。由於Herceptin在乳癌治療方面的顯著療效，促使科學界積極探索是否有其他比Herceptin更為有效的，抗HER2的單株抗體藥物。

於過度表現 HER2的轉移性乳癌病患，單獨使用Herceptin的反應率並不高（約20%至30%，視病人先前接受過的治療而定），中位數反應期為9個月。由此可見，多數過度表現 HER2的乳癌本來就具有對Herceptin的抗藥性。進一步研究發現，與單獨使用Herceptin相比，Herceptin併用紫杉醇類藥物時，反應率明顯增加。在未曾接受過治療的病人，單僅使用Herceptin治療時，到惡化前時間的中位數為4.9個月，但在併用Herceptin與化學治療時，到惡化前時間可延長到7.4個月。由此可知，對Herceptin治療一開始有效的病人，會在一年內發生抗藥性。要解決Herceptin的抗藥性的問題，需要對於HER2與Herceptin在分子生物層面有深入的了解。

造成乳癌細胞對Herceptin產生抗藥性的機轉有許多種，其中一種是Herceptin未能認出其標的HER2。例如：黏蛋白4（MUC4）的過度表現，會阻礙Herceptin與HER2細胞外受體的結合，因而影響該藥與HER2之間的交互作用。研究顯示，以siRNA降低細胞MUC4的表現，可以恢復該細胞對Herceptin的敏感性。此外，增加來自HER2其他家族成員的訊號傳導，例如EGFR（HER1）、HER3，或HER4的生長因子配體（EGF、betacellulin、heregulin），分別可以將Herceptin所導致的生長抑制效果降低57%、84%、以及90%。Herceptin係與HER2的第四區域結合，但HER2的第二區域仍會在配體活化之下，與HER家族成員結合起作用；例如Herceptin並不會阻斷heregulin所活化的HER3/HER2交互作用。來自其他受體訊號傳導的增加，例如IGF-1R的過度表現，也會降低Herceptin所造成的生長抑制作用。HER2下游訊號傳導作用子的改變，例如：PTEN不足、Akt活性增加、P27kip1的向下調節等，均與Herceptin抗藥性的產生有關。研究亦發現，若增加循環中的HER2細胞外配子，造成Herceptin與HER2的結合發生競爭時，亦會增加其抗藥性。

Pertuzumab（Ominitarg，2C4）是一種基因重組製成，擬人化的HER2單株抗體，但它結合於HER2接受器的二聚體化結構（dimerization domain），可以避免接受器二聚體化，並可阻斷其他HER家族中的受體所造成的訊號傳導。Pertuzumab可藉由阻斷HER2與EGFR（HER1）以及HER3之間的二聚體化，因而抑制來自HER2/HER3與HER2/EGFR二聚體的信號傳導，此機轉與Herceptin不同。有趣的是，pertuzumab可以阻斷對Herceptin有抗藥性之細胞中的HER2與IGF-1R之間的交互作用。與Herceptin相似的是，pertuzumab亦可引起抗體依賴性－免疫細胞介入性之細胞毒殺效果。由於作用機轉的不同，理論上，pertuzumab對於對Herceptin有抗藥性的細胞應該會有效果；但臨床試驗報告顯示，HER2陽性的轉移性乳癌病患於Herceptin治療無效時，單獨投與pertuzumab效果有限，若能同時使用Herceptin與pertuzumab，於部分病患又能恢復其療效。

在HER2陽性的轉移性乳癌如果已使用Herceptin加上化學藥物治療，仍無法控制病情時，是否可改變為其他的標靶治療藥物？於一篇2012年發表在臨床腫瘤學雜誌（J Clin Oncol 2012;30:1594-600）的研究，共有29位HER2陽性的乳癌病患於先前的Herceptin治療但疾病惡化時，接受pertuzumab治療。結果顯示，單獨使用pertuzumab對這類病患效果不佳，其治療反應率僅3.4%，臨床有益率（clinical benefit rate；CBR）則為10.3%。但是若能於pertuzumab治療時合併使用Herceptin，能將治療反應率有效提升到17.6%，臨床有益率則提升到41.2%。無惡化存活期亦明顯獲得改善，於單獨使用pertuzumab時為7.1週，於合併治療時則為17.4週。結論是，HER2陽性的乳癌病患於Herceptin治療無效時，接受pertuzumab合併Herceptin，其療效會比單獨使用pertuzumab來得好。

在第一線治療方面，pertuzumab合併Herceptin及化學治療亦有其角色。一篇2012年發表在新英格蘭醫學雜誌（New Engl J Med 2012;366:109-19）的研究，共有808位未曾接受過治療的HER2陽性、轉移性乳癌病患進入研究，她們被隨機分派到兩種治療方式；第一組為安慰劑加上Herceptin及docetaxel化學治療（對照組），第二組則使用pertuzumab 合併Herceptin加docetaxel（pertuzumab組）。結果顯示，對照組的中位數無惡化存活期為12.4個月，而pertuzumab組則為18.5個月，明顯優於對照組（P<0.001）。期中分析也顯示在總存活期方面，pertuzumab組明顯比對照組來得長（P=0.005）。在接受Herceptin治療時，特別要注意的是心臟毒性，因此在給藥前、後都應做心臟功能檢查，若左心室收縮功能小於50%就需要停藥；此外，若Herceptin與含有anthracycline的化療併用時，則心臟功能異常之副作用會增加，且較易導致發生心臟衰竭。在本研究中，兩組病患的左心室收縮分率在治療期間均類似，顯示在Herceptin治療時加入pertuzumab，並不會額外增加心臟毒性。

在可以接受手術切除的局部嚴重性乳癌病患的術前減積治療方面，pertuzumab合併Herceptin及化學治療也有其角色。於一篇2012年發表在刺絡針－腫瘤學雜誌（Lancet Oncol 2012;13:25-32）的研究，這是一個多中心、開放標籤、第二相臨床研究，共有417位未曾接受過治療的HER2陽性、局部嚴重性乳癌病患被隨機分派到四種手術前治療方式：第一組共107位病患接受Herceptin加docetaxel；第二組共107位病患接受pertuzumab加Herceptin加docetaxel；第三組共107位病患接受pertuzumab加Herceptin（不含化療藥物），第四組共96位病患接受pertuzumab加docetaxel治療。結果顯示，第二組（接受pertuzumab加Herceptin加docetaxel三種藥物）於治療後，有最高的比例（45.8%）達到病理學上的完全緩解；而Herceptin加docetaxel組病理學上的完全緩解率為29%；pertuzumab加docetaxel組為24.0%；pertuzumab加Herceptin組最低，為16.8%。嚴重不良反應的發生率於第一、第二、及第四組（含有化療藥物docetaxel者）極為相似，顯示加上pertuzumab並不會增加額外的副作用。

結論是，這類病患在手術前接受pertuzumab加Herceptin加docetaxel三種藥物治療時，能達到最高的病理學上的完全緩解率。由於早期、HER2陽性乳癌，已有數個大型研究證明病患在化學治療中或後給予Herceptin一至二年，相較於只給予輔助性化學治療者，能減少乳癌復發率近50%，死亡率約降低33%。是否這樣「三合一」的治療方式（pertuzumab加Herceptin加docetaxel），也可以用於術後的輔助性治療，以增加病患的治癒率與存活期，值得進一步研究加以探討。

另一種可以同時抑制第一型（HER1/EGFR）及第二型因子接受器（HER2）之酪胺酸激酶活性，阻斷接受器之磷酸化反應，進而阻斷癌化訊息傳遞，達到滅癌效果的藥物為Lapatinib（Tykerb）。該藥為口服之小分子酪胺酸激酶抑制劑（TKI），可以同時抑制兩種接受器，故亦稱之雙重抑制劑。2007年美國食品衛生管理局已通過用於轉移性HER2陽性乳癌。即使在接受過小紅莓，紫杉醇及Herceptin後，與截瘤達合併使用，仍可以延長到惡化的時間（6.2個月比4.3個月）。但另一類小分子的HER1抑制劑，包括gefitinib（Iressa）以及erlotinib（Tarceva），在轉移性乳癌的效果則有限。因此，HER1抑制劑在乳癌治療的初期研究不盡理想，仍待未來進一步研究。

整體而言，標靶治療藥物的發展，可有效提升乳癌治療的療效，但也伴隨著高昂的費用。要如何利用生物標記，來選擇合適的病人接受標靶治療，以達到最好的療效並避免不必要的副作用，是值得繼續努力的方向。