什麼是CDK 4/6 抑制劑（CDK 4/6 inhibitor ）

(細胞週期素激酶4/6抑制劑）細胞（包括癌細胞）要分裂複製成兩個細胞，都要經過細胞分裂週期，而細胞週期素激酶4/6（CDK 4/6)是促進細胞分裂週期的重要蛋白質。細胞週期素激酶抑制劑（CDK 4/6 抑制劑）是抑制細胞週期素激酶的作用，進而停止細胞的分裂週期，也就是抑制癌細胞的分裂複製。目前經美國FDA核准兩個CDK 4/6 抑制劑：Palbociclib 、Ribociclib。另外有一個積極進行臨床試驗的Abemaciclib，共三種藥。


轉移乳癌荷爾蒙治療的新紀元

以前荷爾蒙受體陽性ER(+)的轉移乳癌，皆會單獨使用荷爾蒙治療，但2012年的臨床試驗BOLERO-2結果：Everolimus (以mTOR為標靶）加荷爾蒙治療比單獨荷爾蒙治療效果好。2015年的試驗結果顯示Palbociclib 加荷爾蒙治療比單獨使用荷爾蒙治療的效果好，使轉移乳癌治療方法進入新紀元，成為標靶型荷爾蒙治療（Targeted hormonal therapy) 或稱為合併標靶荷爾蒙治療（Combine target hormone therapy)的新時代。
 

 
CDK 4/6抑制劑適用於哪種類型的乳癌？

實驗室研究及臨床試驗結果顯示，CDK 4/6抑制劑在荷爾蒙受體陽性ER(+)且標靶陰性HER2(-)的轉移乳癌特別有效，至於荷爾蒙受體陽性ER(+)且標靶陽性HER2(+)的乳癌是否有效，要等待目前正在進行的臨床試驗PATRICIA trial 的結果而定。


CDK 4/6抑制劑的副作用

從Palbociclib 的臨床研究得到的訊息，比較須要注意的副作用包括嗜中性白細胞減少症、肺栓塞和致畸胎毒性。PALOMA-2的臨床研究報告：Palbociclib + Femara 的副作用包括了嗜中性白細胞減少症 (75%)白血球減少症 (43%)，疲勞 (41% )，貧血症 (35%)，感染(31% )，噁心 (25%），，口腔炎 (25%），腹瀉 (21%）血小板減少症 (17%)，食慾下降（16%），嘔吐 (15%），無力（13%）。但針對Palbociclib 使用者的生活品質分析，與對照组的病人沒有差異。


CDK 4/6抑制劑在轉移乳癌第一線的治療效果如何？

臨床試驗PALOMA-2 trial 結果顯示：Palbociclib + Letrozole（復乳納）在荷爾蒙受體陽性標靶陰性的轉移乳癌第一缐的疾病不惡化PFS(Progression free survival)是24.8個月，比對照組單獨使用Letrozole 的14.5個月，多了10.3個月。另一個臨床試驗Monaleesa-2 trial 2017新的報告：Ribociclib + Letrozole 在轉移乳癌第一缐的疾病不惡化是25.3個月。顯示CDK 4/6抑制劑在轉移乳癌有很顯著的療效。


CDK 4/6抑制劑在轉移乳癌第二線的治療效果如何？

臨床試驗PALOMA-3 trial 的結果：Palbociclib + Fulvestrant 的在轉移乳癌第二缐的疾病不惡化PFS是9.5個月，比對照組單獨荷爾蒙治療的Fulvestrant 的疾病不惡化3.8個月，有明顯延長。另外一個臨床試驗MONARCH 2 trial的結果：Abemaciclib + Fulvestrant 在轉移乳癌第二缐的疾病不惡化（PFS)達到16.4個月。Control arm 的Fulvestrant monotherapy 的PFS 是9.3個月。但是兩個trial 的收案條件不同，兩個trial不能相提並論。


CDK 4/6 抑制劑可以單獨服用，還是一定要搭配荷爾蒙治療？

臨床試驗MONARCH 1 trial 結果：收案的病人是比較後缐的轉移乳癌，單獨使用Abemaciclib ，疾病不惡化可達到6個月。但今年2017的另一臨床試驗TREnd trial 結果：收案病人為二三線轉移乳癌，單獨使用Palbociclib 的疾病不惡化是6.5個月，但Palbociclib + 荷爾蒙治療的疾病不惡化却達10.8個月。顯示CDK 4/6 抑制劑單獨使用有其效果，但CDK 4/6 抑制劑若合併荷爾蒙治療比單獨使用效果更好。


CDK 4/6 抑制劑可以使用在停經前的轉移乳癌嗎？

已經發表的CDK 4/6抑制劑的研究報告都是收案停經後的轉移乳癌病人，要真正了解停經前轉移乳癌是否有效可能要等到兩個進行中的臨床研究的結果：Monaleesa-7 及MonarchE 。Monaleesa-7 trial 收案的病人是停經前轉移乳癌，看CDK 4/6抑制劑合併每個月施打停經針（Ovarian suppression ）合併荷爾蒙治療的效果如何？另外一個臨床試驗MonarchE trial 是Abemaciclib 使用於早期乳癌術後輔助治療的研究，收案病人不管停經前停經後都收入案，停經前的病人大半使用泰莫西芬Tamoxifen + Abemaciclib 。理論上，CDK 4/6抑制劑及荷爾蒙治療是兩個不同的抗癌途徑，推測停經前停經後都應該有效。但依目前已發表的文獻，建議停經前使用CDK 4/6抑制劑時，宜合併使用每個月停經針。


使用CDK 4/6抑制劑病人無效（疾病惡化）之後應該接續化學治療或荷爾蒙治療？
 
臨床試驗PALOMA-1 trial 的初步追蹤研究顯示：進入臨床研究的病患，使用CDK 4/6抑制劑無效之後，後續使用化學治療，平均使用化療57天就必須轉換其他治療，但未使用過CDK 4/6抑制劑的病患，則後續使用化學治療的時間則為136天。這結果顯示，CDK 4/6抑制劑的使用者有可能影響到後續化學治療的療效，這個結果有待進一步觀察其他大型臨床試驗的結果。


腦部轉移的乳癌使用CDK 4/6抑制劑有效嗎？

2016年美國臨床腫瘤醫學會ASCO年會的海報（編號526）發表：有三位荷爾蒙受體陽性ER(+)轉移腦部的乳癌，在腦部手術前先給予5天的Abemaciclib 治療，後進行腦轉移腫瘤切除手術，經檢驗腦轉移腫瘤內、腦脊髓液CSF、血漿Plasma三者的Abemaciclib 或其有藥效的代謝物(active metabolites)的濃度，發現腦脊髓液內（CSF)與血漿內（Plasma ）內的濃度相當，腦轉移腫瘤內的濃度甚至略高於Plasma ，所以Abemaciclib 是可以通過腦BBB而進入腦組織及腦轉移腫瘤內的。2017年ASCO 年的海報（編號1019）：有23個病例荷爾蒙受體陽性轉移腦部的乳癌，以Abemaciclib 治療，部分反應（Partial response）：8.7%，穩定超過6個月（SD>=6m）：8.7%，臨床有益率（Clinical benefit rate） 17.4%。CDK 4/6抑制劑用於腦轉移病例，雖然有些效果，但還不是很強的效果。


有什麼生物標記（Biomarker)可以預測CDK 4/6抑制劑有效或無效？
 
目前的研究報告，沒有什麼特別的生物標記（Biomarker)，可以用來預測那一個病人服用 CDK 4/6 抑制劑有效或無效。


是不是每一個荷爾蒙受體陽性轉移乳癌第一缐都應該使用CDK 4/6抑制劑？
 
第一線轉移乳癌使用CDK 4/6 抑制劑可以延長疾病不惡化時間，延長病人不必接受化療的期間，但因為CDK 4/6抑制劑目前健保仍未給付，自費一個月10幾萬，可能不是每個病人都付得起，幾個醫學會專家醫師演講建議：手術後仍在服用輔助荷爾蒙治療中復發的病人（表示荷爾蒙抗藥性）及無病存活期短的病人（disease free interval)應該更是使用CDK 4/6抑制劑適當的病人。


未來對CDK 4/6抑制劑的展望

1.期待CDK 4/6抑制劑對停經前乳癌有效。
2.期待CDK 4/6抑制劑對荷爾蒙受體陽性ER（+）且標靶陽性HER2(+)的乳癌有效。
3.期待CDK 4/6抑制劑在早期乳癌的輔助治療可以降低復發率。(Palbociclib 的Pallas trial 及Abemaciclib 的MonarchE 都是早期乳癌輔助治療的研究）。
4.期待CDK 4/6抑制劑的三重療法(Triplet)有效，三重療法就是兩個標靶路徑加上荷爾蒙治療（例如CDK 4/6抑制劑 + Everolimus +荷爾蒙治療）
5.期待CDK 4/6抑制劑能明顯延長轉移乳癌的整體存活率。

彰化基督教醫院乳房外科 陳守棟醫師

 

整型式乳癌切除手術的現況與進展

前言 

 整型式乳癌切除手術(oncoplastic surgery)意思是採用整型外科的技術來增加切除安全距離且同時改善乳房術後的外觀。手術包括乳癌切除(onco-)及乳房整型(plastic)兩部份。由於近十年中這兩大部份的知識與時俱進，乳癌手術發生了重大的變革。

 

乳癌手術的最早做法是乳房全部切除。雖然這樣犧牲掉一邊全部乳房，這也是對於多發性病灶或大型腫瘤的必要手術。手術後重建包括腹直肌皮瓣或闊背肌皮瓣手術，或植入組織擴張器以便日後植入鹽水袋或矽膠義乳，這些做法是為最早的整型式乳癌切除。值得注意的是，以上傳統重建方式，乳房伴隨皮膚切除後會留下長長的疤痕，重建後的皮膚通常失去觸感；因而有越來越多的病患接受乳房組

 

織全切除，但是保留乳房或乳暈的皮膚，以縮短疤痕、增加美觀及乳房保有觸感的機會。這樣的做法叫做乳房皮膚保留式乳房切除(skin-sparing mastectomy)及乳頭保留式乳房切除(nipple-sparing mastectomy)，前提是保留的皮膚或乳頭必須沒有癌細胞侵犯。

 

乳房保留手術的新進展 

 乳房保留手術也就是乳房部份切除。在數十年前，美國NSABP Fisher醫師及歐洲Veronesi醫師分別展開大型隨機前瞻性實驗，比較乳房全部切除和乳房部份切除的療效。後來兩人同時於2002年在新英格蘭醫學雜誌發表了20年的研究結果，都不約而同地證實兩者存活率一樣。因此在單一病灶及腫瘤較小的病患，乳房保留手術成為乳癌手術的標準治療。以下介紹目前乳房保留手術的進展。

 

乳房解剖學上的分葉 (Segmental anatomy of the breast)

對乳房解剖學上的分葉的了解是新式乳癌手術的第一步。早在1840年，有名的英國解剖學家Cooper出版了乳房解剖學一書，其內容幾乎完全被現代醫學證實。乳頭的開口常見為7-10個，每個開口下的乳管先在乳頭下澎大成為竇(sinus)，再分別向下分枝成為獨立的乳管系統。在2004年英國的科學家Going用電腦立體重組一個乳房的連續切片，發現7個主要乳管系統，其中最大的一個乳管系統可以包含23%的乳房。這些乳管系統有的以乳頭為中心輻射朝外，有的直接向下到達胸壁。在靠內、上側，為單一乳管系統彼此並排在靠外、下側，有2-3個乳管系統上下交疊。重要的是，這些乳管系統的分枝彼此幾乎不會相通。因此乳管原位癌(DCIS)可以在單一乳管系統廣泛分布(multifocal)，卻很少是跨象限多發性(multicentral)。

 

癌細胞的生長特性

 經由Welling’s對乳癌的連續切片研究，發現原位癌通常自末端乳管與小葉相交接處開始發生，末端乳管發生者為乳管原位癌，小葉發生者為小葉原位癌(LCIS)，顯示兩者有共同的來源。Holland等病理學家發現，乳管原位癌大都生於同一個乳管系統，90%的分化不良型乳管原位癌為連續分布；相反的，70%的分化良好型乳管原位癌為不連續分布。8%的分化良好型乳管原位癌跳躍式分布相隔超過1公分。因此切除安全距離對分化良好型乳管原位癌需要更寬。當侵襲性乳癌與原位癌並存時，12%的病患其原位癌超過侵襲性乳癌邊緣2公分以上，原位癌依所在乳管系統由乳頭朝周邊呈扇形分布，而且原位癌有朝向乳頭生長傾向，所以僅根據侵襲性乳癌的部位切除，沒有考慮原位癌分布狀況，通常會導致癌細胞殘留。

 

象限切除(quadraticity)還是局部切除(lumpectomy)？

 歐洲Veronesi設計的乳房保留手術叫做象限切除，意思是從上方的皮膚到胸壁連同腫瘤全部切除，術後乳房幾乎少了一個象限。他還做了象限切除和局部切除的比較，局部復發率象限切除者為5.3%(N=360)，而局部切除者為13.3%(N=345)。因此他認為象限切除才是根除性手術，而局部切除只是縮小腫瘤的做法。局部切除是由美國的Fisher醫師提出，基於乳房保留手術研究的成功，他認為癌症切除只要些微的安全距離加上放射治療就足夠，他提出假說認為乳癌是全身性疾病，那些局部復發的病人乃因血液中的癌細胞再度回到受手術創傷部位之故；他反駁歐洲的做法，認為象限切除只是傳統乳房全部切除的縮影，他主張的局部切除擺脫了傳統乳癌手術的包袱，才是治療上全新的改變。然而Fisher的手術觀念已經被證實是錯誤的，癌症的切除實際上需要包含足夠安全距離，特別是完全的包含原位癌，才能減少局部復發的機會。

 整型式乳房保留手術(oncoplastic breast conserving surgery)的出現 既然足夠安全距離很重要，大範圍的切除後要如何同時保有乳房外形？在做了象限切除後，許多歐洲的整型外科醫師累積了許多重建的經驗，於是開始有整型式乳房保留手術的出現。他們運用皮瓣移植來重建乳房缺損，或利用縮乳手術中原本就要拿掉部份乳房的原理來切除腫瘤。後續的報告指出手術方式比起傳統式手術可拿到更大的安全距離。一般來說，修補乳房缺損採用局部組織為佳，因為若乳房缺損大到要用到遠處皮瓣來重建，就失去乳房保留手術的優點，不如乳房全部切除再用遠處皮瓣重建，減少局部復發損失皮瓣及接受額外的放射治療。整型式乳房保留手術在此縮小定義範圍，專指用局部乳腺移動彌補所切除的乳房缺損，其技術可以由乳房外科醫師完成，不需調度兩組醫師(乳房外科及整形外科)，減少時間及人力的耗費。

 

乳癌的形狀
 

根據立體磁振造影配合病理切片的結果，Amano等人將乳癌的分布形狀分成局部生長(n=30)、乳管系統分布(segmentally extended, n=19)、及不規則擴張(n=5)等三大類。值得注意的是乳管系統分布這種類型，因為乳管內原位癌沿著單一乳管系統生長，以乳頭側向外形成扇形。侵襲性癌經常位於這扇形原位癌的旁邊而非中央，因此若僅由侵襲性癌為中心向外大範圍切除，原位癌經常切不乾淨。因為原位癌經常是看不到也摸不出的，新式的手術技術非常著重於手術前定位。Liberman等醫師建議：以4根定位針環抱鈣化區域，可以得到最好的切除結果。在另外一個研究，比對60例術後病理組織切片，比較手術前乳房超音波、乳房攝影、與乳房磁振造影對癌症偵測能力，發現有15%無法用乳房超音波查出，10%無法用乳房攝影查出，而只有2%無法用乳房磁振造影查出。不過，乳房磁振造影有最高的敏感度，但是也產生33%的僞陽性，需要額外功夫確認。因此，綜合以上三者檢查，可以得到最高的準確度。

 

整型式乳房保留手術的方法   

  
手術要講求術後美觀，從下刀的切痕就要講究。從前美國乳癌手術大師Hogenson在他的教科書中，描繪出以乳頭為中心的同心圓狀切線，已經被認為不是最佳乳房切痕；整型醫師推薦的是Karissa根據老人皮膚皺紋畫出的有弧度的平行線。然後，依歐美因巨乳症所做的乳房縮小手術及乳房下垂做的乳房上提固定手術(omentopexy)的原理，以乳房分節的原則切除由皮膚到胸壁的組織，再移動鄰近乳腺修補所切除缺損。由於解剖學上血流供應豐富，乳腺組織通常可以被充分移動，而不影響組織癒合。於是依腫瘤位置及分布，有以下幾種作法: 平行四邊形切法(parallelogram mastopexy lumpectomy, 針對局部生長型腫瘤)、蝙蝠翼切法(batwing mastopexy lumpectomy, 針對局部生長型腫瘤位於乳頭下方)、甜甜圈切法(donut mastopexy lumpectomy, 針對乳管系統分布型腫瘤位於乳房外上側) 、縮乳切法(reduction mastopexy lumpectomy, 針對乳管系統分布型腫瘤位於乳房下側) 、中央切法(central lumpectomy, 針對局部生長型腫瘤需切除乳頭乳暈)。這些技術都可以經由訓練過的乳房外科醫師完成，而不需另外去協調整型外科團隊來接手處理。

 

展望

 台灣地區目前早期乳癌患者所占比率雖然遠低於美國；但是隨著診斷工具的進步及全民篩檢，早期乳癌(特別是原位癌)，將來會如同現在的美國成為接受治療的主要病人群。因此適當地選擇病患給予成功的乳房保留手術，不但可以治癒乳癌，也可以保有美觀的乳房；對於患者的身體及心理都有莫大的幫助。

 

陽明大學附設醫院 乳房外科 陳慶耀醫師

本文出自癌症新探82期

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