乳癌新藥 Everolimus (Afinitor 癌伏妥)

台北榮民總醫院內科部血液腫瘤科 趙大中醫師 

 

最近幾年來，mTOR的抑制劑被發現具有抗癌的療效，其中之一即是everolimus，而要了解everolimus的特性與抗癌效果，必須先了解mTOR這個蛋白質. mTOR是mammalian target of rapamycin的簡稱，硬要用中文翻譯可譯做「rapamycin在哺乳類動物細胞的標靶」，看到這個名詞相信各位讀者和我一樣頭就大了，所以我們還是把它用mTOR表示就好.先談什麼是rapamycin(另名sirolimus)，它是西元1975年在智利屬地復活節島(Rapa Nui)的土壤中的微生物中所找到的一個抗生素藥物成分。但在1991年後，rapamycin的作用標靶TOR才在酵母菌中及哺乳類動物細胞中找到。mTOR可分為mTORC1和mTORC2，其中mTORC1負責癌細胞多種與生長、繁殖有關的基因調控，故目前運用於癌症治療的mTOR抑制劑也是主要作用在mTORC1。在癌細胞中，有一個訊息傳遞路徑稱為PI3K-Akt路徑，這個路徑的下游有一個重要的蛋白質就是mTOR。這個路徑會接受到生長、繁殖、營養、能量、或氧氣缺乏的訊息，進一步就會活化mTOR，而造成癌細胞的生長、繁殖。從基礎的癌細胞研究已經證實，用mTOR的抑制劑，可使癌細胞更易於被化學治療及放射治療殺死，也可克服化學治療或荷爾蒙治療的抗性。

 

目前mTOR抑制劑被廣泛地運用在各種癌症研究上，包括惡性淋巴瘤、神經內分泌瘤、腎細胞癌、胃癌、肺癌、肝癌及乳癌等。常見的藥物包括everolimus(Afinitor癌伏妥)、temsirolimus(Torisel，特癌適)二者，以及rapamycin及ridaforolimus等，其中已被美國食品藥物管理局及台灣衛生署核可的是癌伏妥及特癌適，本文就以癌伏妥為例做介紹。癌伏妥是口服的mTOR抑制劑，可以空腹服用或是和餐食一起吃，一般用於癌症的建議劑量是每天10毫克(mg)。癌伏妥在血液中的半衰期是26個小時，主要是由肝和腸道的CYP3A4、3A5及2C8代謝，所以還是要避免和CYP3A4的抑制劑或引發劑併用，以避免藥物交互作用。CYP3A4是許多口服標靶治療藥物的主要代謝酶，因此若同時服用CYP3A4的抑制劑，會造成如癌伏妥藥物在血中的濃度上升，這種狀況不見得增加療效，但卻容易增加副作用，這些CYP3A4的抑制劑如:aprepitant，clarithromycin，diltiazem，erythromycin，fluconazole，itraconazole，ketoconazole，verapamil，voriconazole等，而在食物中有名的即是葡萄柚。另一方面，CYP3A4的引發劑則會下降病患在服用如癌伏妥這類藥物的血中濃度，所以也不適合和癌伏妥併用，這類引發劑則包括: carbamazepine， dexamethasone， Phenobarbital， phenytoin， rifampin等。若一定要併服這些CYP3A4的抑制劑或引發劑，則須和醫師及藥師好好討論。

 

再來，談到癌伏妥對癌症的臨床療效，目前癌伏妥(及特癌適)被美國及台灣的食品藥物管理局核准用於腎細胞癌的治療。腎細胞癌中最常見的亮細胞型(clear cell)，其致病原因在於癌細胞中所謂的VHL基因功能喪失，而且HIF這個蛋白質過度表現，使mTOR影響HIF的表現，因此使用癌伏妥這類的mTOR抑制劑會造成HIF下降，進一步造成癌細胞的生長抑制及死亡。在腎細胞癌病患曾服用sunitinib及sorafenib等酪胺酸激酶抑制劑仍病情惡化的情況下，服用everolimus可延長病患疾病無惡化的時間，進而影響存活，只是目前台灣健保尚未給付。

 

在乳癌方面，mTOR抑制劑如癌伏妥有兩個應用方向，一是針對荷爾蒙治療無效的部分，另一則是trastuzumab無效的部分。停經後婦女若是罹患轉移性乳癌，若她的癌細胞是屬於荷爾蒙接受體陽性，則可使用芳香環酶抑制劑如復乳納(Femara)、安美達(Arimidex)等作為治療方式。但若無效，則面臨換藥或改為化學治療的狀況。2011年底在新英格蘭醫學期刊發表的研究發現，當用過復乳納或安美達治療的病患面臨藥物無效時，可改用諾曼癌素Aromasin合併癌伏妥，疾病無惡化存活期由3.2個月進步一倍以上，達7.4個月，臨床獲益(指疾病進步或穩定)的比率由25.5%進步到50.5%。而另一個較小規模的研究發現，併用泰莫西芬(tamoxifen)也有相似的結果。另一方面，若罹患轉移性乳癌的病患屬於HER2陽性者，若使用賀癌平(trastuzumab)已經無效的病患，若使用癌伏妥合併賀癌平加太平洋紫杉醇(paclitaxel)，初步的報告發現反應率可達44%，而臨床獲益比更可達74%。這些研究成果都為轉移性乳癌的治療帶來更多的希望。另外癌伏妥在各種惡性淋巴瘤、惡性肉瘤、惡性神經內分泌瘤等方面，都有一些初步進展，值得期待。

 

在副作用上，癌伏妥比較要注意的副作用包括口腔炎(口腔潰瘍或黏膜炎)、皮膚疹、B型肝炎病毒再活化導致肝功能異常，及非感染性肺炎的問題。因此若有這方面的不適或出現呼吸道症狀如咳嗽、呼吸困難等時，就應盡早告訴醫師，隨時停止用藥或減少劑量，同時使用一些症狀控制的藥物，就可使病患盡可能減少副作用的傷害，而因為癌伏妥的使用而獲益。