乳癌標靶治療新發展 荷爾蒙陽性晚期露曙光

大約三分之二的乳癌發生與雌激素刺激有關，目前治療乳癌的芳香環（酉每）抑制劑就是藉由抑制雌激素分泌，而針對荷爾蒙接受體呈陽性(ER+)的乳癌患者發揮治療作用。然而，幾乎所有晚期乳癌患者會對這類藥物產生阻抗性，即使更換其他藥物，治療效果也很有限，醫界發現標靶藥物Everolimus突破了這個瓶頸，可望為乳癌治療帶來新希望。

　日前在歐洲內科腫瘤大會上，美國哈佛醫學院醫學教授Jose Baselga發表了乳癌口服標靶藥物雷帕黴素靶蛋白(mTOR)抑制劑Everolimus的第三期臨床試驗結果，顯示結合口服mTOR抑制劑Everolimus及芳香環（酉每）抑制劑治療對荷爾蒙治療藥物產生阻抗性的乳癌患者，無惡化存活期為10.6個月，比起單服用芳香環（酉每）抑制劑治療的4.1個月，延長達6.5個月。

　高雄醫學大學附設醫院副院長暨癌症中心主任侯明鋒教授表示，標靶治療是本世紀癌症治療發展的重點，多數用來治療固體癌如乳癌、大腸癌、肺癌等。雷帕黴素是一種具有抗生素、免疫抑制及抗腫瘤作用的藥物，其衍生的新一代的相似結構物mTOR抑制劑Everolimus已於臨床上用來治療腎臟癌和胰臟癌，至於應用在治療乳癌上，可望於今年底向美國食品藥物管理局申請許可，預估每年可造福治療全球22萬新診斷的晚期乳癌病患。

　由Jose Baselga教授所主持的臨床試驗在24個國家執行，共有724名試驗病患參與，平均年齡為62歲，參與試驗的病患都曾經接受過荷爾蒙治療，包括Anastrozole和Letrozole，結果明顯延緩荷爾蒙陽性晚期乳癌的惡化。侯明鋒教授指出，Everolimus治療上常見的副作用為口腔炎、貧血、和呼吸急促，但多半並不嚴重，相較於一般化療的副作用，患者的生活品質明顯提升許多。

防骨質疏鬆藥 也能遏制乳癌

紐約時報10日報導，兩項觀察研究發現口服雙磷酸鹽類(bisphosphonates)藥物的女性，得乳癌的機率比其他婦女減少大約三分之一，顯示這種有數以百萬計健康女性銀髮族用以防止骨質疏鬆和骨折的藥物，也可能保護她們免於得乳癌。這類藥物包括品牌藥福善美(Fosamax)，卓股祂 (Zometa)。

　　美國約有1000萬人骨質疏鬆，其中有許多女性。

　　對「婦女健康計畫」蒐集的資料進行分析，以及以色列對數千名更年期後婦女進行的觀察研究，發現上述結果。這兩項研究都不是隨機臨床試驗，一些癌症專家也對其結果存疑。

　　但是，在聖安東尼奧參加乳癌研討會的人士對研究結果非常興奮，因為口服的雙磷酸鹽類藥物已廣泛使用。研究報告也暗示這些藥物可能對遏制由雌激素引起的最難治療乳癌特別有用。

　　德州大學乳癌研究計畫主任Gabriel Hortobagyi說：「黛莫芬(tamoxifen)與雷諾芬(raloxifene)這兩種藥物，使我們得以預防雌激素受體陽性腫瘤，可是迄今還沒有任何藥物可以預防雌激素受體陰性腫瘤。」

　　但是，他和其他專家都強調，不能隨便把雙磷酸鹽類當成預防乳癌的藥物服用，還必須進行受控制的隨機臨床試驗證明其效用。

　　口服雙磷酸鹽處方藥物有時會造成顎骨壞死，雖然這種情況很罕見。

術前化療可以縮小腫瘤，增加保留乳房的機會

外科手術切除惡性腫瘤固然是根除癌細胞的好方法，但有時腫瘤被延誤就醫、姑息養到太大，以至於對周圍組織產生粘黏不易切除，即使勉強下刀，也往往造成殘留的癌細胞很快又復發，此時就必須先借重化學治療使腫瘤縮小。再者，腫瘤位在乳房，如勉強切除，不只容易復發，尤其易造成切除後表面的皮膚無法縫合。局部廣泛性乳癌即指這些大腫瘤尚未轉移至其他部位，僅限於局部，一般指大於或等於5公分以上者。在一九五○年代，局部廣泛性乳癌切除後，復發率高達50%左右。一九八○年代以後為改進治療成果，在術後雖輔以放射線治療，仍有28%的復發率。義大利米蘭的研究群於一九八○年代先給予術前化療，使腫瘤縮小後再切除，不惟減少了復發率，也可以使存活率有些改善。

 

此種術前化療自一九八○年代起，即由歐美各醫學中心相繼跟進，蓬勃地展開。主要根據 1)術前化療可以比術後化療更早達到腫瘤所在，可以面對較少的顯微轉移 2)在進行手術切除，將腫瘤所在的區域之血管破壞前，先使化療藥物更完全的進入腫瘤細胞。一九九○年代，許多的臨床應用也確實使局部廣泛性乳癌在做完化療後腫瘤縮小50%以上的機率多可達80%以上，最好的甚至可達到98%。其中癌細胞完全消失至開刀時看不到癌細胞者可達27%，此一系列的報告顯示術前化學治療有幾個重大意義：
（1） 可以預測癌細胞對化療藥物的敏感度。
（2） 可以藉著腫瘤的縮小，有機會保留乳房，其比率可達24%~88%不等。
（3） 可增進病人的長期存活率。

 

關於乳房保留手術，在歐美已蔚為趨勢，由最初為使太大而不易切除的腫瘤縮小，以較易切除，演變成為保留乳房，而先做術前化療。美國國家乳房及大腸癌輔助性化療研究團體(National Breast and Bowel Adjuvant Project)所做的研究即將小至1公分的乳癌也先做化療再切除。此一研究，特別將「在術前即給予化療」及「手術後才做化療」的兩群病人做比較，證實前者保留乳房的機率高於後者，而且並不因此使存活率變得較差。兩群病人五年無病存活率均達85%。

 

和信治癌中心醫院 血液腫瘤科 劉美瑾主任

小紅莓以外的選擇—微脂體包裹藥物Lipo-DoxTM

化學治療是癌症極為重要的治療方法之一，然而現有的化學治療藥物就好比「地毯式轟炸」，除了會消滅癌細胞之外，往往也會對身體其他正常組織產生相當程度的損傷，正所謂「殺人一千、自損三百」。所幸在科學家的努力下，將這些藥物作某種程度的修飾，使它們變成「導向飛彈」，專門去攻擊癌細胞而不「殃及無辜」，或發展出另一種「療效相同、但毒性較輕」的藥物，使得臨床醫師及病患有另一種選擇。

 

就拿臨床上廣泛使用中，相當有名的Doxorubicin（小紅莓）來說，它是一個已經上市多年的抗癌藥，對多種癌症，如白血病、淋巴瘤、肉瘤、卵巢癌及乳癌等均具有相當卓越的療效。小紅莓的抗癌機轉是經由螯合DNA、抑制酵素topoisomerase II和產生氫氧自由基等作用來毒殺癌細胞，該藥亦具有抑制某些DNA複製及修補所需酵素之作用。

 

臨床醫師及病友們對小紅莓誠可謂是「又愛又恨！」，愛的是它那卓越的抗癌療效，恨的則是它的副作用。尤其是乳癌病友，由於在接受小紅莓治療期間可能會導致頭髮掉光（當然以後會再長出來），使得許多病友們因而裹足不前。記得曾有病友抱怨小紅莓會引起掉髮，說「寧可病死，也不願醜死！」，這雖然是句情緒話，然而卻反映出許多病患的心情；小紅莓的另一項令病友們「聞之色變」的副作用便是噁心及嘔吐了，有的病友甚至用到三種止吐藥卻仍然吐得「一塌糊塗」，醫師「一籌莫展」，病患也「一蹶不振」。小紅莓對骨髓造血系統的毒性也很大，造成病友們白血球、血小板數量明顯減少而引起感染及出血。此外，心肌細胞也很容易受到小紅莓的傷害，部分病患於接受該藥治療後會產生不可逆的心肌病變。

 

Lipo-DoxTM（liposomal-doxorubicin）係利用微脂體（liposome）包裹小紅莓，使未被包裹游離態藥物的血中濃度高峰降低，進而有效的減低小紅莓的副作用。Lipo-Dox是新一代的微脂體製劑，它利用穩定不易起化學變化的親水性多元聚合體，如polyethylene glycol（PEG），包覆脂質和膽固醇做成直徑100 nm 左右的微脂體，並將doxorubicin包裹在裡面。由於其外層有一層穩定不易起化學變化的親水性多元聚合體PEG包覆，不易引起體內免疫系統的警覺，如此可以逃過體內網狀內皮系統的捕捉及破壞，因而大幅提高doxorubicin的血液循環半衰期並提升其抗癌療效。

 

此外，由於腫瘤新生血管是一種不成熟的血管，其血管壁極薄，且比正常血管多了許多裂隙以及小窗，而包裝成直徑100 nm左右大小的微脂體藥物Lipo-Dox能輕易穿過腫瘤新生血管壁上的漏洞而不易穿過正常血管壁，使得doxorubicin能夠大量累積在腫瘤組織內，增進治療效果，而較不容易聚集在正常組織內造成毒性。在臨床試驗中發現Lipo-Dox的副作用，如心臟毒性、骨髓抑制、嘔吐和掉髮等均較未包裹之小紅莓為輕，對於年紀較大，對化療毒性忍受力較差的病患是很好的選擇。少數病患在初次注射Lipo-Dox的過程中可能會產生過敏現象，必須事先給予類固醇以及抗組織胺等加以預防。

 

由於目前健保並未給付Lipo-Dox於癌症病患使用，因此病患必須自費，且該藥藥價不菲，然而如果病患經濟狀況許可，或醫療保險可以給付，該藥又何嘗不是醫師及病患們在傳統小紅莓以外另一種很好的選擇呢？

 

台北榮民總醫院腫瘤科 王緯書醫師

 

乳癌高危險群

乳癌在行政院衛生署的統計報告中，從民國70年代後，不管是在發生率或死亡率方面，都有逐年增加的趨勢，因此婦女同胞對其都有談乳癌色變的感覺！到底乳癌的治療預後是不是如此的可怕，因不是本文所要談論的重點，因此本處不加贅述！但從防治乳 癌的觀點看來要想去除乳癌或降低乳癌的發生率首要之務即在於奉行孫子兵法上所說的「知己知彼」方能百戰百勝，因此瞭解乳癌發生的可能因素，勢必成為乳癌防治工作的重要一環！


一般發生乳癌的可能危險因素，依照流行病學及生物學方面的相關研究指出不外乎下列五點：

1.個人方面：下列幾點為乳癌的危險因子
(a)終身無懷孕或生產者
(b)長期服用女性荷爾蒙者
(c)曾頻繁患乳房良性腫瘤病及乳房纖維囊腫病史者
(d)初經較早者（12歲前初經者罹患乳癌機率為其他人之4倍）
(e)晚停經者（55歲後停經者罹患機率為45歲前停經者的 2倍），
而早生育者罹癌機率較低(20歲前即生第一胎者，罹癌的機率
為不生育者的1/2)。


2.飲食方面：
青少年時期攝取過高的含脂肪食物者得乳癌機率較高，多攝取蔬菜、水 果、橄欖油、維生素A者皆可減少乳癌發生的機會，而酒精則可增加乳癌發生的機會。


3.運動與體重方面：
每週運動4小時以上者得乳癌機會為不運動者的60%，而停經後每增加10公斤體重即可增加80%得乳癌的機會。

，
4.家族史及遺傳方面：
婦女符合下列四項條件中之一項，終身得乳癌的機會為17-50%，且為無此家族史者的2-3倍：
(a) 一等親屬有2位以上在60歲前得乳癌
(b) 一位一等親在更年期前得兩側乳癌
(c) 母親或外祖母在60歲前得乳癌
(d) 一位一等親在40歲前得乳癌


5.輻射線及其他外在環境方面：
婦女若在40歲前即暴露於輻射線者，得乳癌的機會與所暴露的劑量及時間成正比，尤其在青春期即暴露者更可增加乳癌的機會。另外苯環，氨基，甲基氮，尿素等在動物實驗證明皆會誘發基因突變 。


因此，婦女同胞若有上述得乳癌的危險因素時，除了在個人生活上、飲食上、運動上要儘量避免上述的一些危險因素以及個人及政府在環境方面的要求注意和改善外，若在家族史方面曾有發生乳癌的記錄時，更要定期接受乳房的自我檢查及乳癌篩檢工作，以期早期發現、早期治療，以達到降低乳癌死亡率的目的！

乳癌荷爾蒙治療常見的副作用與處理

嘉義長庚醫院 血液腫瘤科 詹宗晃醫師 | 2010 三月 26

荷爾蒙治療(hormone therapy)對於「女性動情激素(estrogen receptor)陽性」的乳癌患者，無論是在輔助性治療(adjuvant therapy)或緩解性治療(palliative therapy)，均扮演重要的角色。原則上，停經前的婦女只能使用泰莫西芬（tamoxifen），為直接拮抗女性荷爾蒙的藥物；而停經後的婦女則可以使用tamoxifen或芬香環轉化酶抑制劑(aromatase inhibitor簡稱AI)來治療。目前市面上常用的芬香環轉化酶抑制劑，包括「復乳納」(letrozole；商品名Femara)，「安美達」(anastrozole；商品名Arimidex)及「諾曼癌素」 (exemestane；商品名Aromasin)。本文的目的在介紹各項乳癌荷爾蒙藥物常見的副作用及其處置。

泰莫西芬Tamoxifen：

一、有少數報告指出婦女在服用tamoxifen後，發生自然流產、胎兒先天性缺陷及胎兒死亡之現象。雖然無法確定是否與服用tamoxifen有直接關聯，但目前仍建議孕婦不得服用tamoxifen，未懷孕的婦女服用tamoxifen時不要受孕，而且若仍有性行為，應使用非荷爾蒙性的避孕方式。若是婦女在服用tamoxifen時或停藥後兩個月內懷孕，則應請專科醫師評估其對胎兒可能產生的風險。Tamoxifen是否分泌於乳汁中並不確知，故不建議服用tamoxifen的婦女授乳。

二、其次是tamoxifen的重要注意事項。服用tamoxifen已知會增加子宮內膜癌及子宮惡性肉瘤的危險性。Tamoxifen產生子宮內膜癌的危險性由未服藥的1/1000增加到約2/1000。因此每年定期在婦科追蹤是非常重要的，希望及早診斷出可以完全治癒的早期子宮內膜癌，同時若有不正常的陰道出血應立即告知婦科醫師。我們要強調的是服用Tamoxifen可降低乳癌再發機會及明顯提高存活率，其所帶來的好處遠大於可能增加子宮內膜癌發生的危險性。

Tamoxifen造成血管栓塞的危險，只有極些微的增加。例如中風的機會，由未服藥的1.23/1000只微升到1.75/1000。Tamoxifen雖可能產生些微類似停經的症狀，以及月經的不規則，卻不會造成停經或提早停經，因為tamoxifen並不會抑制卵巢的功能。Tamoxifen已知可以降低骨質流失，以及減少骨質疏鬆及骨折的危險。最後值得注意的是，有報導指出tamoxifen會些微增加產生白內障的機會，若有視力上的問題，應及早尋求眼科醫師的幫助。

三、再來是tamoxifen產生常見的輕微不良反應包括：熱潮紅及盜汗，婦科症狀如月經的不規則、陰道分泌物、外陰乾燥及搔癢、噁心嘔吐等胃腸不適、頭痛、皮膚癢及皮膚疹等。關於熱潮紅及盜汗：建議穿著自然纖維（如棉、麻等）的衣物，增加散熱透氣功能，選擇多件式的搭配以隨著環境變化方便穿脫調整也是很有幫助的；此外飲食宜減少刺激性食物，並規律性的運動及避免過大的生活壓力。關於婦科症狀如月經的不規則、陰道分泌物、外陰乾燥及搔癢：在婦科定期追蹤是最重要的，若有陰道乾燥不適的情形可使用潤滑液或專用保濕乳液。關於噁心嘔吐等胃腸不適及頭痛：這些症狀通常只是暫時出現，可隨時間改善，但若症狀過於嚴重，可告知醫師以適當藥物改善症狀。關於皮膚癢及皮膚疹：選擇性質溫和的皮膚清潔劑，使用保濕乳液維持皮膚濕嫩，若只是輕微的症狀可在患部塗抹少許痱子膏乳液(Calamine lotion)以減輕不適，若是症狀嚴重或持續則應尋求專業皮科醫師的協助。

芬香環轉化酶抑制劑（aromatase inhibitor簡稱AI）

停經後的婦女使用芬香環轉化酶抑制劑作為早期乳癌的輔助性治療，已確知效果比tamoxifen來得好。整體而言，芬香環轉化酶抑制劑的安全性也比tamoxifen來得好。例如威脅生命安全的嚴重副作用，靜脈血栓的產生，中風比例，以及子宮內膜癌的機會，使用芬香環轉化酶抑制劑會比使用tamoxifen來得低。然而使用芬香環轉化酶抑制劑比起tamoxifen卻有較多產生心血管事件、高膽固醇、骨質疏鬆、骨折、關節疼痛的比例。市面上常見的三種芬香環轉化酶抑制劑其使用禁忌、重要事項及常見的副作用有同有異。茲整理如下：

一、芬香環轉化酶抑制劑的禁忌：三種芬香環轉化酶抑制劑均禁用於停經前婦女、懷孕或授乳的婦女。

二、芬香環轉化酶抑制劑的重要注意事項：中等或較重程度的肝腎不全的病人應該在嚴密監控下非常小心使用芬香環轉化酶抑制劑。因為無論是letrozole、arimidex或exemestane均尚無資料支持此類病人用藥的安全性及有效性。使用芬香環轉化酶抑制劑可能產生嗜睡、頭昏或疲勞，因此服藥患者開車或操作機器需特別小心注意。芬香環轉化酶抑制劑會與多種藥物產生交互作用，患者切勿在未告知醫生的情況下自行服用其他藥物。

三、芬香環轉化酶抑制劑重要的副作用：

甲、婦科症狀包括陰道出血及陰道分泌物增加。芬香環轉化酶抑制劑產生陰道出血的機會遠比tamoxifen來得低，因此若患者原本使用tamoxifen產生陰道出血，改用芬香環轉化酶抑制劑來治療是合理的選擇。若是使用芬香環轉化酶抑制劑產生不正常的陰道出血，仍應尋求婦科醫師的幫忙。至於陰道分泌物增加，常因為細菌或霉菌增生的關係，應合理使用抗生素及抗霉菌藥物。不建議陰道灌洗，以維持陰道正常的酸性狀態來抑制細菌或霉菌過度生長。

乙、骨質流失及骨質疏鬆：相對於tamoxifen對骨骼具有保護作用，芬香環轉化酶抑制劑卻明顯導致骨質疏鬆，增加骨折機會。婦女應多做重量負荷的運動、不抽煙、不喝酒、適量補充鈣質及維生素D。雙磷酸鹽類的藥物，可以預防及治療骨質疏鬆。可以與醫師討論使用雙磷酸鹽類藥物的需要性。

丙、關節痛：使用芬香環轉化酶抑制劑的患者有較高的機會產生關節疼痛(比使用tamoxifen多2~8個百分點)。多做對抗阻力的關節運動(例如拉開彈簧鏈)，減輕體重，物理或職能治療，或局部熱敷，均可減輕疼痛。萬一需要藥物幫助時，可以考慮請醫師處方，包括像普拿疼，葡萄醣胺，或非類固醇類抗發炎的藥物。若關節疼痛仍舊持續，則考慮停用芬香環轉化酶抑制劑，改用tamoxifen。

丁、熱潮紅：如同tamoxifen，使用芬香環轉化酶抑制劑會產生熱潮紅是極常見的副作用。非藥物的處置，如同上述用於tamoxifen產生熱潮紅的方法均可適用。有些藥物諸如黃體素、男性荷爾蒙或針灸，均有報告可以減緩熱潮紅的不適，若有必要可以與醫師討論處方治療。

戊、陰道乾澀及性生活失調：荷爾蒙治療常造成性生活失調，此導因於女性動情激素降低，造成陰道乾澀，性交時疼痛及性慾降低。芬香環轉化酶抑制劑造成性生活失調的機會比使用tamoxifen來得高。陰道乾澀可以考慮使用水性的潤滑劑，然而使用含有女性動情激素的潤滑劑，其安全性仍待臨床試驗的驗證，因此目前並不建議。使用男性荷爾蒙或可提昇性慾，但是其原本是處方給卵巢切除及自然停經的健康婦女的，所以對於乳癌婦女的安全性及有效性較不確知。情緒常影響性生活的協調，使用抗憂鬱劑也可能提高性需求及改善性生活。

己、認知失調：過去曾有報告指出乳癌患者接受輔助性化療可能引起神經功能上的認知失調，諸如資訊的處理、運動協調性、記憶、語言能力等。然而荷爾蒙治療，包括tamoxifen及芬香環轉化酶抑制劑，是否會造成認知失調及其嚴重的程度尚未確立。

結語：荷爾蒙治療(Hormone Therapy)對「女性動情激素(estrogen receptor)陽性」的乳癌患者，所帶來的好處遠遠大於它產生的副作用。這些副作用經過適當的處置，可以將患者的不適減到最低。乳癌患者接受荷爾蒙治療期間，千萬不要擅自停藥，以免因小失大增加後續治療的困擾。

運動可能可以增加乳癌及大腸癌病患的存活期

運動可以讓減少癌症發生的風險，但是罹患癌症後，運動是不是可以增加病患的存活率及增加病患的生活品質呢？目前還很少有這方面的研究報告，只知道運動可以增加高血壓、糖尿病及心臟血管疾病等的病患存活率。最近美國癌症研究中心的Ballard-Barbash醫師所做的研究分析發現運動確實可以增加癌症病患的存活期，尤其是對於乳癌及大腸癌的病患，因為運動的機轉可以改變胰島素及胰島素相關的生長激素、發炎、免疫方面的功能等，而影響癌症的病理。他的研究團隊是將45篇從1950到2011年的運動與癌症病患的死亡率、生活品質的臨床研究加以分析，其中有27篇研究是在2005年後用比較現代化的研究方法加以分析，他發現有一半的研究報告發現運動可以減少41～51%的乳癌病患死亡風險，如果運動得越多，癌症死亡風險就會越減少，所以運動量的多寡影響到癌症病患的存活；另外在大腸癌也有相同的情形，可以減少45～61%的病患死亡風險。運動的層次越高，死亡風險越可以降低23～63%，也就是運動可以減少乳癌跟大腸癌的死亡率及增加存活率。但是到目前為止，運動對於減少其他癌症的死亡率還沒有足夠的證據。Ballard -Barbash醫師也強調加拿大跟澳洲合作將963名第二跟第三期的大腸癌病患做一個對照隨機分配的研究得到的結論是運動確實可以減少大腸癌的死亡率。

 

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翰晃 | 2012 六月 28