乳癌患者重建乳房助重拾自信

 乳癌是「女性頭號殺手」，對於不少患者來說，切除乳房是不容易跨過的心理關口。但隨著醫療技術進步，患者可透過乳房重建手術，回復乳房的外觀，重拾自信。乳癌重建手術主要分為「假體重建」及「皮瓣重建」。在選擇不同方法時，要視乎患者皮膚的缺損程度。

假體重建

假體重建是指將假體植入皮膚和胸肌下面，重建乳房的容量。這種方法適合接受切除乳房手術後，皮膚缺損較少，能夠縫合的患者。現在乳癌切除重建最常用的手術方式為「立即性果凍矽膠乳房重建」，並且手術使用內視鏡進行，盡可能保留乳頭乳暈，形狀恢復甚佳。

皮瓣重建

有些癌症期數較晚的患者，切除乳房後，皮膚基本上無法縫合，就要選擇皮瓣重建，採用身體其他部位的組織，將其移植到胸部。最常用作皮瓣重建的組織包括下腹肌肉、背脊背闊肌。

有些情況下，可以採用皮瓣重建，再配合假體重建，填補胸部的容量。

重建手術黃金時間

另外，乳房重建手術可分為即時重建或延遲重建。即時重建指，患者在完成切除乳房手術後，立即再進行重建手術。

而選擇延遲重建的患者主要有3類：

1. 部分患者一開始不打算重建，可能在稍後時間後改變主意，就可以找醫生進行延遲重建。

2. 亦有患者在接受重建手術後，對形狀、外觀不滿意，可以再進行微調。

3.近年有種手術叫「乳房保留手術」，只切除一部份乳房，將剩下的乳腺組織重新調配，大致保留形狀，但有時效果未如理想，都可以進行重建手術。

在許可的情況下，即時重建的效果會較好，除了乳房的外觀外，亦對女性的心理、社交影響較好，不用經歷一段「失去胸部」的時期。

三陰性乳癌難治療 ?

 什麼是「三陰性乳癌」？乳癌可細分成管腔細胞型（荷爾蒙陽性型）、HER2陽性型、三陰性乳癌。荷爾蒙陽性型約佔60％，荷爾蒙受體ER（動情激素受體）或是PR（黃體素受體）呈現陽性，表示癌細胞會受到荷爾蒙刺激而增生，可以使用荷爾蒙療法治療。HER2基因呈現陽性，有特殊生物標記，可以使用標靶藥物。

根據最新癌症登記報告，每年約有15,000名女性罹患乳癌，其中三陰性乳癌患者大約佔15%。上述的ER、PR、HER2全部陰性，無法使用荷爾蒙治療或是標靶藥物，過去只有化療可供選擇，這也是大家普遍認為三陰性乳癌難治療、腫塊生長速度較快，容易轉移到難治療的部位，如肺部、腦部的原因。

目前三陰性乳癌的早期診斷治療，會使用小紅莓與紫杉醇等常見的第一線化療藥物，對疾病控制的成效不錯，初期三陰性乳癌存活率跟其他乳癌差不多。不過，相對於一般類型的乳癌，部分三陰性乳癌較易出現復發的情形，當疾病出現復發或頭部轉移，就需要有進一步的治療計畫。

這幾年已經有臨床報告指出，可以透過術前治療來提升總體治療效果。這樣的術前藥物除了能讓腫瘤縮小、甚至消失，之後再減少手術範圍，術後病理報告如未達到「完全消滅腫瘤細胞」的治療成績，可以再加上口服化療進一步有效降低復發風險。

近年研究顯示由於三陰性乳癌有較高的PD-L1表現，加上免疫療法的治療效益顯著，能夠延長存活期。免疫療法搭配其他治療方式的研究也都在進行當中，復發轉移晚期三陰性乳癌將近4成的病人適用免疫治療，可以顯著延長存活率。這二年研究報告亦指出早期病人使用免疫療法合併化療後能改善治療成績，提高三陰性乳癌治癒率。 

另外依據最新的治療趨勢，病人還可以透過基因檢測，找到乳癌的突變基因，進而針對這些基因突變來治療乳癌。在三陰性乳癌患者，大約10%–15%具有BRCA基因突變，這類患者可以使用創新藥物口服PARP抑制劑來做治療，口服PARP抑制劑已被證實在三陰性乳癌的治療上具有臨床療效，今年11月剛獲得健保給付的PARP抑制劑，能夠明顯延長患者的無惡化存活期，且副作用低。

近年來的研究成果已顯著提升了晚期三陰性乳癌患者的整體治療成效，未來還有更多小分子標靶藥物、免疫療法與研發中新藥的試驗結果將陸續公布。三陰性患者不要放棄正規的藥物治療，應積極與主治醫師討論溝通，在抗癌的旅程中，一起選擇最適當的三陰性乳癌治療方法。

整型式乳癌切除手術

乳癌是台灣女性最常發生的癌症類型，然而，為了清除癌細胞而切除乳房組織，術後往往也嚴

重影響患者的情緒與生活品質。近年乳癌治療有新方法，可同時兼顧癌症清除，卻又能維持乳

房外觀，這種方式即為「整型式乳癌切除手術 (Onco-plastic surgery)」，手術是採用內視鏡微

創手術，利用不明顯的乳暈切口清除癌細胞外，也可以同時完成乳房重建，因此新式的「整型

式乳癌切除手術」即為患者福音，由乳房專科醫師切除癌細胞並同時重建乳房外觀，幫助患者

在術後能快速恢復正常生活，提高生活品質。

但是，並非所有乳癌患者都適用整型式乳房切除手術！一般來說，但若乳房腫瘤太大  (相對於

乳房大小比例)，或屬於多發性乳癌病灶者則較不適合此法。若腫瘤大於3公分者則可嘗試先以

先導性化學治療縮小腫瘤再進行手術，建議向乳房專科醫師諮詢合適的治療與乳房重建計畫。

乳癌家族性高危險群的婦女接受核磁共振或乳房X光篩檢哪個好？

一般的乳癌篩檢並不建議使用核磁共振（Magnetic Resonance Imaging，MRI），因為MRI敏感度太高，很微小的陰影都會顯示，導致過度診斷，但是對於乳癌家族性高危險群的婦女接受傳統的乳房X光篩檢好，還是應該使用MRI來檢查更能早期篩檢出乳癌呢？

最近荷蘭的研究團隊從12個醫學中心收納了1355名女性隨機分配及231名登記進入研究，共1586名，這些女性年齡在30到55歲，都具有乳癌家族史，但沒有BRCA1、BRCA2、TP53基因突變。

 

由於有乳癌家族史，累計一生罹患乳癌風險至少在20%以上，以及餵母乳、懷孕、篩檢曾發現是原位癌者皆符合納入條件，但是排除被診斷為浸潤性乳癌者。

 

研究這些女性分成兩組，MRI組有688名，每年接受一次MRI檢查，X光篩檢有898名，每兩年接受一次乳房X光篩檢。平均每人接受了4.3次篩檢。

 

結果在在MRI組中發現了40名乳癌，其中24名是侵襲性乳癌，但是X光篩檢組只有15名，其中8名是侵襲性乳癌。也就是說使用MRI能夠篩檢出更多乳癌，再仔細分析發現，在侵襲性乳癌中，MRI組能檢測到的乳癌大小比X光組還要小（0.9公分vs. 1.7公分），淋巴結陽性也比較少（17% vs. 63%）。

 

對於早期乳癌的診斷，在T1a/T1b期，腫瘤在1公分以下，MRI也比X光篩檢更高（48% vs. 7%），腫瘤在2公分到5公分間的T2期，MRI低於X光篩檢（4% vs. 13%），MRI組中淋巴結陽性也更少（11% vs. 63%）。也就是MRI篩檢到的腫瘤比較小，淋巴結侵犯少，期數也比較早，只要利用外科手術切除即可以達到長期存活的目的，而不需要使用荷爾蒙治療或副作用較強的化學治療。

 

所以有家族性乳癌病史的婦女，一生累計罹患乳癌風險超過20%最好能做核磁共振篩檢，可以達到早期診斷、早期治療的目的，但是健保並沒有給付核磁共振篩檢，必須自費，費用約在2到3萬，對於一般民眾負擔比較大。

 

 

保羅

台灣癌症防治網

家族性乳癌

前言

好萊塢知名女星安潔莉娜裘莉，因為母親過世於卵巢癌，阿姨過世於卵巢癌，接受基因檢測；並得知自己帶有BRCA1基因突變，已於2013年初接受預防性雙乳房切除手術，並考慮接著接受預防性雙側輸卵管及卵巢切除手術。消息傳出，引起國際輿論矚目，並登上時代雜誌封面頭條，更成為國內外醫學界的討論熱門話題之一。不過，真正值得普羅大眾深思的，則是，是否每個人都需要面對並做下安潔莉娜裘莉的抉擇？

大多數癌症為基因後天偶發突變發生，但是有一部分族群病人(約5-10%)，是因為帶有先天germ line遺傳基因缺陷導致癌症發生。最著名的代表即為遺傳性乳癌與卵巢癌症候群(hereditary breast and ovary cancer syndrome)，促成這個症候群最重要的兩個的基因是BRCA1與BRCA2。

遺傳基因與致癌機轉

BRCA1與BRCA2是1990年代在美國發現的。1990年，Hall等人研究早發與遺傳性乳癌家族，經由連鎖遺傳學定律(linkage analysis)，發現染色體17q21與早發家族性乳癌有高度相關。其後1994年，Miki等人證染色體17q21上的BRCA1基因為造成乳癌(與卵巢癌)的基因。同年，Wooster等人發現位於13q12 -13也與乳癌發生相關，因而找到BRCA2基因。BRCA1有24個exon，轉譯而成的BRCA1蛋白質共有1863個胺基酸；BRCA2有27個exon，轉譯而成的BRCA2蛋白質共有3418個胺基酸。

BRCA1與BRCA2這兩個基因是屬於抑癌基因(tumor-suppressor gene)，負責雙股DNA損壞的修復機轉。當細胞內雙股DNA損壞，細胞有兩個方式負責修補，第一個修復的方式稱為同源重組(homologous recombination)，另一個是非同源染色體結合(non-Homologous end-joint)，只有經由同源重組的方式來修復，雙股DNA才可以正確無誤的修復(圖2)。而BRCA1與BRCA2所參與的雙股DNA修復機轉，即是同源重組，因此，若這兩個基因其中之一發生缺陷，則雙股DNA受到攻擊斷裂後，會無法正確修復當細胞內DNA壞損累積到一定程度，則細胞就會發生癌變[2]。簡述其整個修復機轉，當細胞內雙股DNA損壞時，damage-response kinase ATM (ataxia–telangiectasia mutated) 與ATR (ataxia–telangiectasia and Rad3–related)就會被啟動，進而活化(磷酸化)BRCA1，使斷損的雙股DNA，進入同源重組 (homologous recombination) 的修復，有許多蛋白質參與其中，主要為Fanconi’s pathway相關蛋白質，BRCA2就是13個Fanconi’s pathway相關蛋白質中的FANCD1。若是在這個13個Fanconi’s pathway相關的對偶基因發生缺陷，會造成骨髓的Fanconi氏貧血、先天性疾病、白血病與癌症，當然也包含乳癌。

所謂遺傳性BRCA1與BRCA2帶因者，定義是來自父親或是母親的生殖細胞上(germline)帶有BRCA1或是BRCA2的基因突變，也就是說在一對染色體上，有其中一條染色體上的BRCA基因是有缺陷的(另一個是好的)，當人體在生長過程中，因環境或是其他因素，另一條染色體上的BRCA1或是BRCA2 亦發生變異時，使BRCA1或是BRCA2的對偶基因完全喪失其功能，此時，容易發生乳癌(包括男性乳癌，BRCA2相關)、卵巢癌、胰臟癌與攝護腺癌等。因此，遺傳學家定義BRCA1與BRCA2帶因者為顯性遺傳，癌發的機率亦隨著年紀上升而累積；帶有 BRCA突變者，其乳癌等的發生年紀較一般病人早(20-30歲即開始有乳癌風險)，終其一生發生乳癌的機率約到達40-87% (至70歲估計)，卵巢癌的機率約到達16-60% (至70歲估計)。這兩個基因中，BRCA1又比BRCA2對乳癌有較重要的影響；若分開計算，則BRCA1帶因者終其一生乳癌發生機率為65-80%，卵巢癌為37-62%；BRCA2帶因者終其一生乳癌發生機率為45-85%，卵巢癌為11-23%。

基因突變的判讀

傳統認知上，一個抑癌基因發生突變，其抑癌(tumor suppression)功能可能就喪失，因此造成癌症發生。但是，BRCA1與BRCA2是相當大的蛋白質，某些情形下，若只是一個不影響功能的區域發生突變，則可能不影響其本身功能。在BRCA1與BRCA2上，當一個基因檢測，發現有基因突變時，需要小心的判讀，有的是良性的基因變異(benign polymorphism)，與致癌無關；有的是致病性的突變(deleterious mutation)。然而，在BRCA1與BRCA2上，仍然有許多點突變位置，目前無法確定是良性或是致病性的基因變異，被歸類成未明確的變異(variants of uncertain significance，VUS)。舉例來說，當BRCA1發生C端(C-terminus)BRCT domain的刪除缺損(deletion)時，則BRCA1功能缺失，為致病性的突變；又如BRCA1發生M1775R的點突變時，也是致病性的突變；但是BRCA1發生S1613G的點突變時，則是良性的基因變異，與致癌無關。

BRCA基因突變相關的乳癌型態

BRCA1突變相關的乳癌以三陰性乳癌為主(estrogen receptor(-), progesterone receptor (-), Her2 (-))，但是隨著病患年紀的增長，三陰性乳癌的比例逐漸降低，取而代之的是estrogen receptor(+)乳癌。而BRCA2突變以賀爾蒙接受體陽性乳癌為主 ，但是隨著病患年紀的增長，三陰性乳癌的比例卻是逐漸上升。

亞洲國家與台灣資料

 亞洲國家也針對此基因研究，證實BRCA1與BRCA2在早發乳癌占有一種要角色。於新加坡的研究中，收集了90個家族性或是早發乳癌病人 (小於35歲)，經由分子生物學檢測與電腦計算，BRCA1與BRCA2的帶因者高達18.9 %。在另一個中國大陸的研究，收集了139位家族性或是早發乳癌病人，BRCA1的突變在家族性乳癌病人占了5.9 %而早發乳癌病人占了2.8 %。韓國也於2007年發表206位病人的研究，共有18.4 %病人發現了BRCA1與BRCA2的基因突變。東南亞國家(越南、菲律賓與馬來西亞)亦發表在家族性或是早發乳癌病人，4-10 %不等的BRCA1與BRCA2的突變機率。2009年，Hall教授等人，使用 Myraid資料庫分析BRCA1與BRCA2的突變機率與人種的差別，亞洲人種的突變基因機率與西歐婦女並沒有統計上的差異，其機率是相當的

台灣目前並沒有大規模研究資料，早年高雄醫學大學附設醫院與彰化基督教醫院曾做過小型研究。台大醫院張金堅教授(現任澄清醫院院長)與多位乳癌醫師於多年前開始研究此一基因對台灣病人的影響[14]。當時收案36個家族，針對家族有多位乳癌或是卵巢癌之病友或是早發之乳癌病友，徵得其同意之下，從事遺傳諮詢與基因診斷，以提供其風險評估。有4個家族(11%)被證實帶有BRCA1的germline突變。其中2個是遺傳密碼位移突變(frame-shift)，1個是無義突變[non-sense mutation]，另1個點突變。而這個點突變在當時國際上資料庫報告很少，分類上是屬於未明確的變異，該研究經由蛋白質結構分析與兩種功能性分析(transcription activation與yeast growth-inhibition assays)，才推定該點突變應屬於致病性的突變，而該病人的乳癌病理組織也的確屬於三陰性乳癌，家族上也兩代多位成員發生乳癌。從該家族研究可以得知，台灣的確存在有BRCA1的家族。

何時建議進行基因檢測?
BRCA在媒體的報導之下，何時該檢測基因是大眾關心的議題。如同過往的研究，早發或是有家族史的乳癌病友，才會被建議進行基因檢測，由此可知，需要基因檢測的乳癌病友，是少數的族群。為了更精準的抓出BRCA基因突變的家族，有許多研究著墨於此。從家族史中，發展出各種不同的計分方式，主要是計算家族成員中得到乳癌與卵巢癌的個數與發病年齡，有些還合併病理組織學型態計分(如三陰性乳癌之於BRCA1)，舉例如modified Manchester score、BRCAPRO score與Myriad score等。 

參考過去本院與國外的研究，具有下列早發或是家族史的病友，我們會建議病友在乳癌專科醫師的診治之下，至基因醫學部接受癌症遺傳諮詢，清楚的了解家族性乳癌的資訊後，決定是否進行基因檢驗：

• • 您是早發性乳癌(<35歲)或是雙側乳癌的患者。
  • 您有≥3名女性家族成員被診斷患有乳癌（年齡：不限制）。
  • ≥2的女性家族成員診斷出患有乳腺癌，其中一人被診斷時≤50歲。
  • ≥1女性家族成員確診乳癌和一個家族成員確診為卵巢癌（可以是同一位家族成員）
  • ≥1女家族成員<35歲確診乳癌。
  • ≥1名女性家族成員確診為雙側乳癌（第一個乳癌確診時需<50歲）。
  • ≥1名女性家族成員確診為卵巢癌（確診時需<40歲）。
  • ≥2名女性家族成員確診為卵巢癌（年齡：不限制）。
  • ≥1男性家族成員確診為乳癌（年齡：不限制）。

預防與治療

 國外資料於高風險族群，如猶太人或是其他BRCA帶因者，有大規模長期追蹤資料。簡述如下，其預防癌症方式，包含預防性雙側乳房切除、卵巢切除、影像學追蹤(位切除者)，化學藥物預防等方法，對照分析為切除或追蹤者。

 在該研究中，40歲時預防性卵巢切除可使BRCA1帶因者增加15%絕對存活率；40歲時預防性雙側乳房切除可使BRCA2帶因者增加7%絕對存活率。若是乳房與卵巢都切除，可使BRCA1帶因者增加24%絕對存活率，BRCA2帶因者增加11%絕對存活率[16,17](圖1)。但是器官切除對身心影響，也是必須考慮的重要因素，文中指出，定其影像學追蹤(mammography plus MRI)，也可以是一個合理的選擇。而另一個大規模研究也顯示，帶因者定期接受mammography與MRI追蹤，可以有效降低晚期乳癌的發生率。

 至於化學性預防是使用自然或合成藥物來減低癌的擴散或防止再得到癌的機會。例如：一項美國國家級的乳癌研究 NSABP P-1 trial (National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project Breast Cancer Prevention trial )，發現常用的乳癌抗賀爾蒙藥物Tamoxifen能減低62% BRCA2乳癌的發生案例，不過，Tamoxifen的使用對BRCA1的女性並無明顯預防作用[19]，至於其它的化學預防還有待觀察。為何Tamoxifen僅對BRCA2基因突變的病人有預防保護的效果，可能原因就如前段所述，因BRCA2基因突變發生的乳癌大多為賀爾蒙接受體陽性，BRCA1基因突變者產生的多為三陰性乳癌，因此對於抗賀爾蒙藥物自然無效。

 就目前的研究資料顯示，化學性預防的效果仍不如預防性手術。目前僅被當作是高風險婦女，又不願意或無法接受預防性切除手術的替代選擇 (主要是使用Tamoxifen)。

林柏翰醫師

三陰性乳癌 免疫治療有進展

三陰性乳癌占乳癌病患10%到20%，這群病患容易有抗藥性，又缺乏相應的標靶或抗荷爾蒙藥物，預後比較不好。

自2010年免疫療法用於黑色素細胞癌治療後，醫界積極將免疫治療運用在其他癌症，例如肺癌、淋巴癌、大腸癌、腎臟癌等，乳癌也不例外。

圖一左邊是T細胞，右邊是癌細胞。T細胞可識別癌細胞並攻擊。但癌細胞很狡猾，當它看到T細胞上的PD-1蛋白，可伸出一個PD-L1蛋白，當PD-1與PD-L1結合，提供抑制信號，誘導T細胞凋亡。 圖／張金堅提供

免疫治療用於乳癌 過去效果不好

過去數十年來，許多專家認為，免疫系統對乳癌一籌莫展，乳癌也對過去的免疫治療，如介白素、干擾素等，均無反應，但這樣的既定觀念可望被翻轉。

自免疫療法發展，大家可能常看到「PD-1」、「PD-L1」，這到底是什麼？

癌細胞會抑制免疫反應，令T淋巴細胞失去阻止癌細胞生長和擴散能力。

導致T淋巴細胞不能殲滅癌細胞的原因，是由T淋巴細胞表面叫PD-1的蛋白質（Programmed cell death protein 1，細胞程式死亡蛋白），與癌細胞表面稱為PD-L1的蛋白質（Programmed death-ligand protein-1，細胞程式死亡配體蛋白-1）結合所抑制。

PD-1和PD-L1是一對的，兩者結合，就會抑制T淋巴細胞對癌細胞作出攻擊。反之，只要把兩者其中一個箝制住，不讓PD-1和PD-L1結合，免疫系統就可繼續發揮作用，控制癌細胞。

圖二PD-1抑制劑可與T細胞的PD-1蛋白結合，加上PD-L1抑制劑與癌細胞的PD-L1蛋白結合，使原本被癌細胞綁架的T細胞重獲自由，又可以拿起武器重新識別癌細胞並攻擊。 圖／張金堅提供

PD-L1抑制劑 仍須後續臨床研究

近年推出的一些免疫治療藥物也應用這個原理。如果藥物目標是拑制PD-1蛋白質，稱為PD-1抑制劑（Anti PD-1），如果藥物目標是拑制PD-L1蛋白質，則稱為PD-L1抑制劑（Anti PD-L1）。

Anti PD-1免疫治療藥物較早上市，原理是抑制PD-1，讓細胞不會製造出相對應的PD-L1蛋白質，因此免疫系統的T淋巴細胞可以辨識癌細胞，把它殲滅。

Anti PD-L1免疫治療藥物因PD-L1多存在於癌細胞，直接作用於癌細胞，而非T淋巴細胞，不會減弱正常組織細胞防禦T淋巴細胞的攻擊。

針對PD-L1陽性不可切除的局部晚期或轉移性三陰性乳癌，美國食品及藥物管理局（FDA）近日批准「PD-L1抑制劑」若合併奈米顆粒白蛋白紫杉醇，可作為第一線治療。後續勢必仍須展開更多臨床研究，期待未來免疫治療用於乳癌，有更多進展與發現。

化學治療會干擾乳癌病患的睡眠品質

 

1

最近香港跟澳洲的團隊針對這方面從事相關的研究，將180名罹患第一期跟到第三期的乳癌病患，這些病患都接受化學輔助療法，利用腕部活動監測器來檢測這些病患的睡眠品質，包括了睡眠與甦醒的節奏及睡眠障礙等，也檢測病患尿液裡的aMT6s(6-sulfatoxymelatonin)， 因為睡眠障礙是可能與生理時鐘的褪黑激素有關，aMT6s就是褪黑激素的代謝物。

 

 

經過觀察跟檢測的結果，有睡眠障礙的病患都接受6次的化學治療，第一次跟第六次的化學治療時的睡眠品質分別降低了10%及5%，睡眠與甦醒的節奏也分別減少了27%及21%。

 

 

從尿液中檢測aMT6s濃度也降低了11%跟15%，從這個資料來看早期乳癌病患接受化學輔助療法在第一次接受治療時就會引起睡眠障礙，影響到治療完成以後。

 

 

病患接受治療引起心理方面的傷害，導致睡眠障礙不只在化學治療期間，而且化學治療完成以後還是持續影響，所以精神科的醫生應該扮演一個很重要的角色，對這些有睡眠障礙或精神心理不平衡、憂鬱的病患應該要早期發現、早期診斷、早期治療，幫助他們改善生活品質。