臺北榮民總醫院 內科部 輸血醫學科 邱宗傑主任
免疫細胞，泛指所有在人體內參與免疫反應的細胞。所謂參與免疫反應，亦即是能認識和區別抗原進而產生免疫作用的反應。凡是具有此等作用的細胞，通稱為免疫細胞；在人體內此類細胞包含有T淋巴細胞、B淋巴細胞、單核細胞、巨噬細胞、肥大細胞以及它們的前驅細胞等。此類細胞依據其發生的功能，可分為非特異性免疫細胞、特異性和抗原呈現的免疫細胞等。
所謂免疫治療，主要是利用一些強化自身免疫系統的方式，來增強免疫力，或是外加一些被強化了的細胞或物質，來預防或治療疾病的方式，如各類病毒疫苗、細胞激素以及癌症疫苗等。人體的免疫系統，實際可分先天免疫和後天免疫（也可稱為適應性免疫），先天性免疫一般為非特異性，通常可對血流中的微生物進行有效的防禦，如自然殺手細胞、顆粒球、巨噬細胞等;至於後天免疫方面則利用人體免疫的特異性和記憶性，可以非常特異的對抗原產生免疫反應，而且可以記住那些曾經對應過的抗原，於下次再面臨相同抗原時，即能迅速有效地啟動反應。
台灣地區自民國70年代以來，癌症已高居國人十大死亡原因之首，而傳統的癌症治療，包括手術、化療及放射和免疫生物治療等。早期癌症治療，雖可依賴手術方式達到不錯的效果，但對於一些腫瘤期別較廣泛的病人，除了手術外，化學及放射治療的合併使用，常常是臨床診治上必須使用的治療方式，對於一些無法以手術、化學或放射治療達到良好療效的病人，一些免疫生物製劑的使用就成為臨床上高度期待的治療方法。標靶治療的研發和問世，更使得癌症的免疫和生物療法，成為成千上萬病人和生技界以及政府所殷切期盼推動綠能產業的重點。免疫細胞的收集、擴增和儲存也難免不被捲入此波的浪潮中。本文將就此方面稍加探討。
癌症的免疫治療
癌症的免疫治療種類繁多，包括腫瘤細胞、細胞激素、熱休克蛋白、樹突狀細胞、抗體、胜肽疫苗、DNA疫苗以及免疫細胞輸入治療【Adoptive cell transfer （ACT）】，所謂ACT，係指將高效能自體T細胞直接標靶到癌細胞的特異抗原上，達到直接殲滅癌細胞的一種治療方式。而免疫細胞治療的方式又可分被動與主動免疫，在被動免疫方面，可使用一些特定的抗體，直接注射入病人的體內來抑制或毒殺癌細胞，以達到療效，如一些單株抗體的使用；而主動免疫方面，則是利用蛋白質或特定的細胞激素（如介白素、干擾素等），直接輸入以刺激體內的免疫細胞，產生免疫反應，來達到免疫效用。目前主動免疫的方式，有利用腫瘤細胞碎片、合成胜肽藥物，以及疫苗等。一般所謂癌症疫苗，其組成多樣，包括了癌細胞碎片、合成胜肽、細胞激素或免疫細胞等，用以促進病人免疫專一性的擴增。目前，臨床上癌症疫苗的使用，已有WT1、MUC1、LMP2、NY-ESO-1等。至於ACT的治療方面，如樹突狀細胞疫苗，自2013年後也在臨床上進行試驗，將來在癌症的免疫治療方面應會有百花齊放的情形。
免疫細胞在人體內的功用
一般人體內，每天約可新生100萬億個細胞，其中有一些細胞會脫離正常的管控，而成為不正常的細胞，甚至變成腫瘤細胞。正常狀態下，人體內存有一些監控的細胞，負責監控和調節，因此免疫系統一監測到此種現象時，可由T淋巴細胞發動攻擊，利用各種具不同功能的接受器或配位體與腫瘤細胞結合，使腫瘤細胞膜無法維持功能，而導致腫瘤細胞滲透不平衡因而破裂死亡。一般而言，每一個T細胞可消滅上千個腫瘤細胞。人體T細胞可分成記憶型T細胞及反應型T細胞，所謂記憶型T細胞，即是指可以記住不同抗原性的細胞；而反應型T細胞，則有幫忙型、毒殺型以及自然調節型T細胞等，透過幫忙免疫系統，來執行消除受到感染和具有不同抗原的細胞，以及防止產生過度免疫反應等作用，達到攻擊和消除腫瘤細胞的效果。至於，人體免疫細胞如何透過免疫功能來消滅腫瘤細胞?一般以為，腫瘤細胞係由正常細胞經過基因變異而成，表現出IL-2、IFN-γ及GM-CSF等細胞激素來強化對抗腫瘤的免疫反應，GM-CSF已被指出是最強的細胞激素，可以招募免疫細胞至疫苗接種地方。樹突狀細胞可以抓緊腫瘤抗原，將其呈現給CD8+或CD4+ T細胞，也就是腫瘤抗原可以直接呈現到CD8+ T細胞，或被職業性抗原呈現細胞如樹突狀細胞，透過與CD8+或CD4+ T細胞的互相引爆方式，將抗原呈現給免疫系統，而CD4+ T細胞也可以提供細胞激素來協助CD8+T細胞，經過一系列的作用機轉達到抗腫瘤作用。
免疫細胞輸入療法的過程以及為什麼要存免疫細胞？
免疫細胞輸入療法的操作過程，一般要先將病人的周邊血液分離，取得周邊單核球後，在實驗室以無菌操作技術進行培養，分離出樹突狀細胞後，與經特殊處理後的腫瘤細胞抗原融合，再和已取出之T細胞共同培養，經篩選出具有能標靶腫瘤細胞抗原的T細胞，經由培養擴增成為具有殺手T細胞、輔助T細胞及記憶T細胞性質的特異性T細胞，在進行治療的關鍵時候輸入病人體內，以達到治療的目的。
至於，為什麼要儲存免疫細胞?吾人已知癌症的發生和免疫機能的強弱有相當密切的關係，一些研究也指出當個體的免疫功能受抑制時，腫瘤的生長就無法受到有效的抑制而發生蔓延，其原因可能是癌細胞可分泌一些細胞激素，或其他抑制物質，來影響免疫細胞的功能，使得癌細胞無法受到有效的抑制。一些研究，也指出人體的免疫力，會隨著年齡增長而衰退、老化。人體的免疫細胞發生老化的原因，除了先天遺傳及後天環境因素外，年齡是影響人體免疫力的主要因素。一般而言，人體的免疫功能每年約可喪失0.8-0.9%，而免疫細胞功能下降的理論，是因為細胞染色體末端有端粒子（telomeres）DNA，細胞每分裂一次，端粒就會縮短一次，當細胞染色質的端粒短到臨界點時，細胞就會死亡，細胞死亡愈多，人體的老化情形就會愈明顯。因此常人的老化常會隨著年齡的增長而發生，一般人體的免疫功能在20歲時達到高峰，以後會隨著年歲的增長，而減弱， 40歲時人體的免疫功能約為20歲時的一半，而70歲時則只有20歲人的十分之一。基於此種原因，若能在年輕力壯時儲存個人的免疫細胞，且儲存的效力可達數十年而不變時，將可望對自己的免疫功能多提供一份安全的保障。但要堅持此種作法的前提是免疫細胞在臨床試驗的結果證實真的可以對人體的腫瘤抑制和免疫功能重建，提供一完全實質有效的療效。
免疫細胞儲存的功效
目前市面上有許多免疫細胞銀行，以動人的口號宣稱『你可以是自己的救命恩人』，鼓吹民眾在年輕健康時先儲存自己的免疫細胞，以備將來不幸罹癌時使用，此種論述的確切性到底如何？可否經得起檢驗?民眾是否值得花錢儲存諸如此類尚未列入人類常規治療的選項?都是吾人應謹慎深思的課題。以癌症的免疫治療為例，目前癌症免疫治療在人類腫瘤治療方面，雖有許多研究報告指出對部分腫瘤病人可能有效，但在大多數癌症病人的治療使用上，仍然無法居於主要的角色。對少數癌症，如攝護腺癌、黑色素瘤、腎細胞癌、一些低惡性度淋巴癌和多發性骨髓瘤，以及少數的白血病等病人，雖然在文獻上有些合併其他治療成功的報導，但在多數的腫瘤治療方面，目前仍無法提供絕對有效的治療效果，因此號稱儲存免疫細胞，以備來年罹患癌症時治療使用，以目前的證據而言，仍然有些不切實際。更何況，目前對各類腫瘤細胞特殊抗原的鑽研雖已有長足的進展，但仍然面臨許多尚待克服的問題，如在人類免疫反應上，腫瘤細胞受到攻擊時，其脫逃機制，以及腫瘤本身所召募而來的調節性T細胞和骨髓抑制細胞會直接削弱T細胞的攻擊效力，而腫瘤細胞所分泌的抑制激素如IL-10、TGF-α等，也會削弱T細胞的攻擊能力，且所回輸的特異性T細胞在體內可存活的時間長短等，再加上目前的儲存技術是否能保存原來細胞的分化生長等能力20年甚或30年以上仍有疑慮。因此對儲存免疫細胞的行為，若以臨床試驗來看待評估其效益應當可以考慮，但若將其作為臨床常規治療和預防的使用，實質上以目前現有的證據，仍不應被鼓勵。
結論
由於細胞生物技術和細胞分子生物學研究的進展，免疫治療在癌症病人治療方面的研究，已有許多令人稱奇的發展。癌症免疫治療種類，包括疫苗、非專一性抗原疫苗、專一性抗原疫苗和被動免疫治療，如抗體、免疫細胞輸入治療（ACT）等。雖然ACT在一些病人的試用上，可見到明顯的治療效果，但由於其費用高昂，治療程序費時，以及目前使用的前置處理方法仍然無法確保細微安全，有可能在治療處理時，讓接受治療的病人曝露到許多無法預期的風險。因此，目前對於是否應鼓勵一般民眾進行免疫細胞的採集、儲存等問題，應當以臨床試驗的角度來探討。一般臨床的使用，應只有等到對此議題有更確切的解答時，才應大力推行。
所謂免疫治療，主要是利用一些強化自身免疫系統的方式，來增強免疫力，或是外加一些被強化了的細胞或物質，來預防或治療疾病的方式，如各類病毒疫苗、細胞激素以及癌症疫苗等。人體的免疫系統，實際可分先天免疫和後天免疫（也可稱為適應性免疫），先天性免疫一般為非特異性，通常可對血流中的微生物進行有效的防禦，如自然殺手細胞、顆粒球、巨噬細胞等;至於後天免疫方面則利用人體免疫的特異性和記憶性，可以非常特異的對抗原產生免疫反應，而且可以記住那些曾經對應過的抗原，於下次再面臨相同抗原時，即能迅速有效地啟動反應。
台灣地區自民國70年代以來，癌症已高居國人十大死亡原因之首，而傳統的癌症治療，包括手術、化療及放射和免疫生物治療等。早期癌症治療，雖可依賴手術方式達到不錯的效果，但對於一些腫瘤期別較廣泛的病人，除了手術外，化學及放射治療的合併使用，常常是臨床診治上必須使用的治療方式，對於一些無法以手術、化學或放射治療達到良好療效的病人，一些免疫生物製劑的使用就成為臨床上高度期待的治療方法。標靶治療的研發和問世，更使得癌症的免疫和生物療法，成為成千上萬病人和生技界以及政府所殷切期盼推動綠能產業的重點。免疫細胞的收集、擴增和儲存也難免不被捲入此波的浪潮中。本文將就此方面稍加探討。
癌症的免疫治療
癌症的免疫治療種類繁多，包括腫瘤細胞、細胞激素、熱休克蛋白、樹突狀細胞、抗體、胜肽疫苗、DNA疫苗以及免疫細胞輸入治療【Adoptive cell transfer （ACT）】，所謂ACT，係指將高效能自體T細胞直接標靶到癌細胞的特異抗原上，達到直接殲滅癌細胞的一種治療方式。而免疫細胞治療的方式又可分被動與主動免疫，在被動免疫方面，可使用一些特定的抗體，直接注射入病人的體內來抑制或毒殺癌細胞，以達到療效，如一些單株抗體的使用；而主動免疫方面，則是利用蛋白質或特定的細胞激素（如介白素、干擾素等），直接輸入以刺激體內的免疫細胞，產生免疫反應，來達到免疫效用。目前主動免疫的方式，有利用腫瘤細胞碎片、合成胜肽藥物，以及疫苗等。一般所謂癌症疫苗，其組成多樣，包括了癌細胞碎片、合成胜肽、細胞激素或免疫細胞等，用以促進病人免疫專一性的擴增。目前，臨床上癌症疫苗的使用，已有WT1、MUC1、LMP2、NY-ESO-1等。至於ACT的治療方面，如樹突狀細胞疫苗，自2013年後也在臨床上進行試驗，將來在癌症的免疫治療方面應會有百花齊放的情形。
免疫細胞在人體內的功用
一般人體內，每天約可新生100萬億個細胞，其中有一些細胞會脫離正常的管控，而成為不正常的細胞，甚至變成腫瘤細胞。正常狀態下，人體內存有一些監控的細胞，負責監控和調節，因此免疫系統一監測到此種現象時，可由T淋巴細胞發動攻擊，利用各種具不同功能的接受器或配位體與腫瘤細胞結合，使腫瘤細胞膜無法維持功能，而導致腫瘤細胞滲透不平衡因而破裂死亡。一般而言，每一個T細胞可消滅上千個腫瘤細胞。人體T細胞可分成記憶型T細胞及反應型T細胞，所謂記憶型T細胞，即是指可以記住不同抗原性的細胞；而反應型T細胞，則有幫忙型、毒殺型以及自然調節型T細胞等，透過幫忙免疫系統，來執行消除受到感染和具有不同抗原的細胞，以及防止產生過度免疫反應等作用，達到攻擊和消除腫瘤細胞的效果。至於，人體免疫細胞如何透過免疫功能來消滅腫瘤細胞?一般以為，腫瘤細胞係由正常細胞經過基因變異而成，表現出IL-2、IFN-γ及GM-CSF等細胞激素來強化對抗腫瘤的免疫反應，GM-CSF已被指出是最強的細胞激素，可以招募免疫細胞至疫苗接種地方。樹突狀細胞可以抓緊腫瘤抗原，將其呈現給CD8+或CD4+ T細胞，也就是腫瘤抗原可以直接呈現到CD8+ T細胞，或被職業性抗原呈現細胞如樹突狀細胞，透過與CD8+或CD4+ T細胞的互相引爆方式，將抗原呈現給免疫系統，而CD4+ T細胞也可以提供細胞激素來協助CD8+T細胞，經過一系列的作用機轉達到抗腫瘤作用。
免疫細胞輸入療法的過程以及為什麼要存免疫細胞？
免疫細胞輸入療法的操作過程，一般要先將病人的周邊血液分離，取得周邊單核球後，在實驗室以無菌操作技術進行培養，分離出樹突狀細胞後，與經特殊處理後的腫瘤細胞抗原融合，再和已取出之T細胞共同培養，經篩選出具有能標靶腫瘤細胞抗原的T細胞，經由培養擴增成為具有殺手T細胞、輔助T細胞及記憶T細胞性質的特異性T細胞，在進行治療的關鍵時候輸入病人體內，以達到治療的目的。
至於，為什麼要儲存免疫細胞?吾人已知癌症的發生和免疫機能的強弱有相當密切的關係，一些研究也指出當個體的免疫功能受抑制時，腫瘤的生長就無法受到有效的抑制而發生蔓延，其原因可能是癌細胞可分泌一些細胞激素，或其他抑制物質，來影響免疫細胞的功能，使得癌細胞無法受到有效的抑制。一些研究，也指出人體的免疫力，會隨著年齡增長而衰退、老化。人體的免疫細胞發生老化的原因，除了先天遺傳及後天環境因素外，年齡是影響人體免疫力的主要因素。一般而言，人體的免疫功能每年約可喪失0.8-0.9%，而免疫細胞功能下降的理論，是因為細胞染色體末端有端粒子（telomeres）DNA，細胞每分裂一次，端粒就會縮短一次，當細胞染色質的端粒短到臨界點時，細胞就會死亡，細胞死亡愈多，人體的老化情形就會愈明顯。因此常人的老化常會隨著年齡的增長而發生，一般人體的免疫功能在20歲時達到高峰，以後會隨著年歲的增長，而減弱， 40歲時人體的免疫功能約為20歲時的一半，而70歲時則只有20歲人的十分之一。基於此種原因，若能在年輕力壯時儲存個人的免疫細胞，且儲存的效力可達數十年而不變時，將可望對自己的免疫功能多提供一份安全的保障。但要堅持此種作法的前提是免疫細胞在臨床試驗的結果證實真的可以對人體的腫瘤抑制和免疫功能重建，提供一完全實質有效的療效。
免疫細胞儲存的功效
目前市面上有許多免疫細胞銀行，以動人的口號宣稱『你可以是自己的救命恩人』，鼓吹民眾在年輕健康時先儲存自己的免疫細胞，以備將來不幸罹癌時使用，此種論述的確切性到底如何？可否經得起檢驗?民眾是否值得花錢儲存諸如此類尚未列入人類常規治療的選項?都是吾人應謹慎深思的課題。以癌症的免疫治療為例，目前癌症免疫治療在人類腫瘤治療方面，雖有許多研究報告指出對部分腫瘤病人可能有效，但在大多數癌症病人的治療使用上，仍然無法居於主要的角色。對少數癌症，如攝護腺癌、黑色素瘤、腎細胞癌、一些低惡性度淋巴癌和多發性骨髓瘤，以及少數的白血病等病人，雖然在文獻上有些合併其他治療成功的報導，但在多數的腫瘤治療方面，目前仍無法提供絕對有效的治療效果，因此號稱儲存免疫細胞，以備來年罹患癌症時治療使用，以目前的證據而言，仍然有些不切實際。更何況，目前對各類腫瘤細胞特殊抗原的鑽研雖已有長足的進展，但仍然面臨許多尚待克服的問題，如在人類免疫反應上，腫瘤細胞受到攻擊時，其脫逃機制，以及腫瘤本身所召募而來的調節性T細胞和骨髓抑制細胞會直接削弱T細胞的攻擊效力，而腫瘤細胞所分泌的抑制激素如IL-10、TGF-α等，也會削弱T細胞的攻擊能力，且所回輸的特異性T細胞在體內可存活的時間長短等，再加上目前的儲存技術是否能保存原來細胞的分化生長等能力20年甚或30年以上仍有疑慮。因此對儲存免疫細胞的行為，若以臨床試驗來看待評估其效益應當可以考慮，但若將其作為臨床常規治療和預防的使用，實質上以目前現有的證據，仍不應被鼓勵。
結論
由於細胞生物技術和細胞分子生物學研究的進展，免疫治療在癌症病人治療方面的研究，已有許多令人稱奇的發展。癌症免疫治療種類，包括疫苗、非專一性抗原疫苗、專一性抗原疫苗和被動免疫治療，如抗體、免疫細胞輸入治療（ACT）等。雖然ACT在一些病人的試用上，可見到明顯的治療效果，但由於其費用高昂，治療程序費時，以及目前使用的前置處理方法仍然無法確保細微安全，有可能在治療處理時，讓接受治療的病人曝露到許多無法預期的風險。因此，目前對於是否應鼓勵一般民眾進行免疫細胞的採集、儲存等問題，應當以臨床試驗的角度來探討。一般臨床的使用，應只有等到對此議題有更確切的解答時，才應大力推行。
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