另一種戰略-早期乳癌手術前的前導性化學治療

早期乳癌大多數必須使用手術切除加以治療，於手術後若能接受輔助性治療，如化學藥物Taxanes、5-Fluorouracil、Anthracyclines、Cyclophosphamide等，或內分泌治療藥物之輔助治療，對於降低乳癌的復發率有相當大的幫助。隨著乳癌輔助性化學治療及荷爾蒙治療的進步，目前乳癌手術後患著已經能藉由化學治療制止或延後此轉移過程的發生。手術後輔助性化學治療的目的在於根除潛藏的遠處轉移以增加無病存活期（disease-free survival, DFS）。如果預期病人能從手術後化學治療得到幫助, 那麼同樣地病人也可能從手術前化學治療得到好處。因此從最早在1970年代發現，如果針對局部晚期無法手術的病患或是潰瘍、發炎性病灶先施予化學治療，便能在部分病患發現腫瘤縮小並得以完全切除（乳房根除術）。之後，逐漸再將此種先導性化學治療應用於乳癌手術前的治療。直覺上, 使用手術前化療對非常小而可開刀的乳癌提供有限的幫助, 然而當具侵犯性、高惡性度的乳房腫瘤達到2~3公分的大小時, 潛藏的腋下淋巴和遠處微量轉移的危險性便超過50%。手術前化療也可能對診斷時無法接受乳房保留手術或是潛藏淋巴結轉移的第二期乳癌有幫助。 因此，我們要問：手術前化學治療好處何在？是否優於手術後化學治療？前導性化學治療藥物如何選擇？療效如何評估？對於存活率或復發率的影響？以及如何與新的標靶治療並用？

 

為何要做前導性化學治療
一般所知前導性化學治療的好處是在手術前盡量減少腫瘤大小與潰瘍（發炎）面積，使腫瘤較能順利切除，增加安全切除範圍（距離），減少大範圍切除可使乳房根除術轉變為乳房保留手術，在手術前化療結束後的手術可能變得較無侵犯性, 如果腋下淋巴廓清術可以省略不做或者由前哨性淋巴結切片(sentinel lymph node dissection, SLND)來取代(不包括手術前化療結束後腋下淋巴仍持續存在的病人),以改善後續乳房重建機會，並減少手術前潛在微量轉移 (micrmetastasis) 的機會，於人體中提早得知腫瘤對於化學治療之敏感性，這也是現今對於新藥療效常使用的臨床研究；潛在的缺點是臨床/影像學檢查的精確度不足、可能延緩化學治療抗藥性腫瘤切除時機、潛在增加手術後化療抗藥性，另外值得一提的是，雖然現在已有很多的病理標記（如荷爾蒙受體，Her2/neu或Ki-67基因表現，腫瘤分化程度）可以大致預測化學治療敏感性，然而目前並沒有單一準確的生物標記可以做此臨床應用，相關之研究也在進行當中。

 

前導性化學治療是否優於手術後輔助性化學治療
Mieog等人於2007年針對10個乳癌前導性化學治療的大型臨床試驗做一綜整分析發現，無論是「先接受前導性化學治療再手術」或是「手術後再加上輔助性化學治療」，兩種方式並沒有整體存活率的差別；在局部復發率也沒有顯著差異；然而，前導性化學治療顯著減少乳房根除術的需要，就乳房保留的觀點，前導性化學治療確實有其價值。

 

前導性化學治療的治療反應率
前導性化學治療所達到的完全緩解率（腫瘤完全消失）在過去的報告，從7%到65%，有相當大的差異性，此乃歸因於各個臨床試驗的腫瘤反應定義不同，從臨床、影像、及組織病理的變化以及淋巴結轉移的定義，都會造成統計上的差異。Davide 及Fredirica等人綜整過去臨床試驗發現，化學治療的時機（手術前或手術後）似乎不影響整體存活率或是無病存活率，也就是說，整體上術前先導性化療在存活率上並不優於術後輔助性化療，然而，關鍵在於化學治療對腫瘤的敏感性，如果術前能藉由化療達到完全病理性緩解（Complete pathological response, pCR）則會有存活率的幫助，因此，目前的前導性化學治療臨床試驗皆以pCR作為治療成效的一種重要指標；同時，在先前的臨床試驗後續追蹤分析，前導性化學治療對於50歲以下婦女似乎也有較好的存活率。

 

前導性化學治療的藥物選擇
在過去的隨機及非隨機性研究多使用含小紅莓(Anthracycline，如Doxorubicin或Epirubicin )為主的化療配方，在20世紀後期開始廣泛使用紫杉醇（如Paclitaxel及Docetaxel）於乳癌治療，也開始研究於前導性化學治療中加入紫杉醇，經綜整分析，加入紫杉醇能提高腫瘤反應及病理性完全緩解的機會；然而在術前的前導性化學治療，以加強密集型的注射給藥（dose-dense）、是否可以以紫杉醇取代小紅莓、或是給藥的方式改變（紫杉醇與小紅莓同時給藥或先後給藥），目前皆無定論，但可以確認的是：加上紫杉醇能提高病理性完全緩解率與改善存活率。另外，在所謂三陰型（Triple-negative basal-like）乳癌，對於術前前導性化學治療有較荷爾蒙受體陽性病患有較高之反應率，尤其加上使用鉑類藥物（如Cisplatin）也更能提升治療效果。 

 

前導性化學治療加上標靶治療
西元1987年醫界在乳癌的細胞膜上，發現了一種名為HER2/neu的抗原，它是一種具有酪胺酸激酶活性的表皮細胞生長素接受器，約三成的乳癌患者的癌細胞膜上這種抗原會過度的表現，這類腫瘤的生長速度較快而且較為惡性，很容易復發，對部分化學治療藥物也容易產生抗藥性。目前已證實這類患者一旦發生遠端轉移，可利用單株抗體藥物賀癌平（Herceptin）單獨或合併化學藥物來加以治療，療效較單獨使用化學治療為佳。由於賀癌平（Herceptin，Trastuzumab）對HER2/neu蛋白質過度表現的轉移性乳癌具有顯著的療效，所以各國研究人員紛紛在新型的研究中，將Herceptin合併化學治療移至乳癌手術前或手術後輔助性治療時使用。2011年美國臨床腫瘤醫學年會報告，來自美國、德國及法國的研究同時指出將Herceptin與化學治療藥物Paclitaxel、5-Fluorouracil、Epirubicin、以及Cyclophosphaminde合併先後用於手術前腫瘤體積較大的乳癌病患，結果有近七成患者的腫瘤經病理檢驗證實完全消失，也不會因併用賀癌平與小紅莓而增加心臟毒性，而只有使用同樣化療藥物的患者，卻只有近三成的比例達到同樣的效果，這個結果使得藥品管理局通過相關適應症並同意臨床醫師將此藥物的優秀療效應用於病患，讓病患有機會及早使用此標靶單株抗體，醫界已將賀癌平列為HER2為高復發危險性患者術後輔助治療或轉移性病患之標準治療，但是目前並未開放給付於術前先導性治療。另一種針對HER2的標靶藥物-泰嘉錠（Tykerb，Lapatinib）也逐漸從轉移性乳癌的治療角色提升至手術前的先導性治療，與化學治療、賀癌平併用作雙重HER2阻斷也可以達到五成以上之病理性完全緩解率。在使用血管新生因子抑制劑-癌思停（Avastin，Bevacizumab）與化學治療併用似乎在三陰性乳癌也有不錯之療效，但相關試驗仍在進行當中，有待長時間的觀察其存活率。

 

前導性化學治療的療效評估
傳統上以理學檢查、超音波、或是乳房攝影來追蹤治療腫瘤反應會與實際的病理組織檢查有相當的差異性，在德國的一篇研究當中，有五成達到超音波檢查腫瘤消失的病患，實際上術後病理檢查只有不到一成的病理性完全緩解率，因此，要在手術前提高檢查的精確性，可能需借助正子攝影（PET）或磁振造影（MRI），但是目前皆無法完全取代病理檢查。

 

結語
隨著化學治療與標靶治療藥物的進步與多樣性，手術前的化學治療有更多的組合並進一步提升腫瘤病理性緩解率，也能減少乳房切除的範圍，並冀望未來這些新的治療組合能降低復發率及提升存活率，增進乳癌患者的生活品質。

 

三軍總醫院血液腫瘤科 戴明燊醫師