談芳香環酶抑制劑造成的骨骼肌肉症狀

台中榮民總醫院輸血醫學科 林增熙主任 | 2012 十月 08

 

前言

芳香環酶抑制劑【Aromatase Inhibitors，AIs】一般是指一種口服的荷爾蒙療法藥物，用於治療雌激素受體陽性且停經婦女之晚期乳癌或雌激素受體陽性且停經的早期乳癌病人的輔助性治療。對於不適合接受過 Tamoxifen【泰莫西芬】的病患或是泰莫西芬已經無效時，亦可抑制乳癌細胞的生長。而泰莫西芬是阻斷雌激素與癌細胞結合，進而阻止癌症的生長，泰莫西芬並無法阻止人體製造雌激素，其長期使用之療效仍不明且有血栓與子宮內膜癌風險疑慮，因此近年來，臨床上傾向以芳香環酶抑制劑取代泰莫西芬或與其搭配前後使用，芳香環酶抑制劑漸成為乳癌荷爾蒙治療領域的主流。然而新的治療是否帶來新問題？特別是骨質疏鬆及關節肌肉疼痛症狀等副作用，影響病人服藥的順從性、生活品質與骨折併發症，值得關注。

 

芳香環酶抑制劑作用機轉
在停經前，女性荷爾蒙雌激素的分泌主要是由卵巢器官調控，除了卵巢製造雌激素外，停經後婦女由於卵巢機能退化，雌激素來源主要源自周邊組織細胞，例如在乳房器官則會利用一種名為芳香環酶的蛋白質將雄性素轉換成雌激素，而雌激素會增強乳癌細胞的生長，因此臨床上使用芳香環酶抑制劑來抑制人體細胞製造雌激素，依賴雌激素生長的乳癌細胞在失去雌激素後將停止生長而死亡，所以芳香環酶抑制劑可以用來治療乳癌，且有助於降低體內雌激素的量達95%，但是先決條件是卵巢已停止製造雌激素，例如停經後或兩側卵巢已切除。

 

新一代芳香環酶抑制劑種類

 

芳香環酶是一個緊接於細胞膜的酵素，是細胞色素p450超級家族的一個成員，其抑制劑：芳香環酶抑制劑分為兩類，一種是固醇類芳香環酶抑制劑，分子結構似睪固酮，與芳香環酶形成不可逆的共價結合；另一種是非固醇類芳香環酶抑制劑，結構與睪固酮大不相同，與芳香環酶結合也是可逆性的，不會降低芳香環酶的活性。目前衛生署已核准三種不同成份的新一代芳香環酶抑制劑，包括letrozole (如復乳納)、anastrozole (如安美達錠)以及exemestane(如諾曼癌素)。前二著是屬於非固醇類芳香環酶抑制劑，後者是屬於固醇類芳香環酶抑制劑。

 

芳香環酶抑制劑造成的骨骼肌肉症狀

大部分人使用芳香環酶抑制劑只有輕微的副作用，相較於化學治療，芳香環酶抑制劑一般耐受性較佳。較常見的副作用是熱潮紅、盜汗、感覺疲累、胃部不適或飢餓，有些患者服藥過程中出現關節處或是骨頭痠痛，在肌肉骨骼系統方面的副作用中最值得注意的是，使用芳香環酶抑制劑確實會增加骨質疏鬆及骨折的機會。肌肉骨骼系統方面的副作用，如關節疼痛或僵硬是相當常見的，有將近一半的病人曾經有這方面的困擾，約有四分之三的病患在治療三個月內發生，和其停經期長短成反比，造成約有一到二成的病人因此而停止服藥。但是長期使用芳香環酶抑制劑輔助性治療造成骨質流失的證據不足。雖然推測上述副作用可能是身體內雌激素濃度的降低，詳細的機制仍不太清楚。可能的風險因素，如先前接受荷爾蒙療法或化學治療、荷爾蒙受體陽性、肥胖、和先前存在的肌肉骨骼疾病，比如，退化性關節疾病等。相較於泰莫西芬具有保護骨骼之效果，芳香環酶抑制劑因降低身體雌激素的量，服用芳香環酶抑制劑反而易導致骨質流失甚而提高骨折發生風險。在一個集合七個臨床試驗比較AIs與泰莫西芬治療下發生骨折風險的一項統合分析結果發現，長時間使用或單獨使用芳香環酶抑制劑，發生骨折的相對風險是泰莫西芬的1.47倍。

 

如何處理芳香環酶抑制劑造成的骨骼肌肉症狀

 

停經後的婦女，約有兩成會發生骨質疏鬆症，骨質疏鬆症容易發生骨折，而骨折最常發生在脊椎、髖骨、手腕三個地方，一旦發生骨折，就會產生一連串如骨牌效應的影響，諸如：疼痛、行動不便、肌肉萎縮、需人照護，進而與社會疏離。除了症狀治療疼痛之外，在治療芳香環酶抑制劑造成的骨質疏鬆前先評估骨質密度。骨質密度測量是診斷骨質疏鬆最重要的依據，停經後的婦女以T-Score值來診斷，T-Score值是以30歲健康的婦女為基準，測量出個人的標準差(SD)，負數表示骨質密度減少，數值下降1個標準差，發生骨折的風險就相對的增加約兩倍。世界衛生組織的診斷標準正常人最低下限分數T-score值為-1；-1至 -2.5顯示有骨質流失現象；分數≦-2.5表示有骨質疏鬆症。在開始服用芳香環酶抑制劑時，應同時評估其他增加骨質疏鬆之風險因素，如年齡、個人體質、家族遺傳史、骨折病史、生活習慣如缺乏運動、抽菸酗酒、鈣質攝取不夠、長期使用類固醇藥物等。並非所有使用芳香環酶抑制劑的病患，都要接受藥物治療，首先降低風險因素，預防骨質疏鬆，如多運動、適量攝取鈣1200 mg及維他命D 800IU、避免暴飲暴食、不抽煙、多運動等。骨質密度T-score分數≦-2.5或有骨折病史時應開始藥物治療，骨質密度T-score分數-1至 -2.5且合併其他骨折風險者或是年齡大於75歲以上病人亦可考慮開始藥物治療，至於未達上述條件者應每二年評估一次骨質密度，檢定是否達到治療標準。依據ABCSG-12公佈雙磷酸鹽的使用，可改善接受荷爾蒙治療的乳癌之無病存活期，也有趨勢可降低骨骼轉移發生的機率，並改善整體存活期的效果。目前建議第一線使用雙磷酸鹽藥物(福善美，卓骨祂等)‏，至於選擇口服或每半年靜脈注射雙磷酸鹽藥物，可依病人意願、藥物效益比依副作用而定。若因卓骨祂無效或耐受性不佳時，可換成二線藥物單株抗體標靶治療Denosumab。Denosumab是針對抑制RANK配體 (RANK ligand) 的人類單株抗體，而RANK配體原本會抑制保骨素(osteoprotegerin)，造成骨質流失更加嚴重；因此Denosumab是透過對RANK配體的抑制，減少人體骨質流失。目前健保有條件開放給付，針對骨密T-score值小於-2.5而且引發脊椎或髖關節骨折，或者骨密T-score值介於-1.0與-2.5之間，而且引發上述二處骨折者，才有給付，如同雙磷酸鹽類藥物（如福善美）、荷爾蒙藥物或是副甲狀腺素類似物，均被限制在嚴重型骨質疏鬆病患，方可使用，當然要小心，不是所有骨折的病人都會先有骨質疏鬆，骨質密度T-score分數正常也不表示不會骨折。雖然給付條件嚴格，Denosumab因不經由肝、腎代謝，可提供肝、腎不好的病患另一治療選擇。

 

結語

芳香環酶抑制劑已漸成為停經後乳癌荷爾蒙治療領域的主流，臨床上引起骨質疏鬆及關節肌肉疼痛症狀等副作用，造成病人生活上困擾與骨折併發症，因為屬於長期用藥，臨床醫護人員更要有警覺心早期發現，評估發病風險並依病情的輕重緩急，及時處理，至少每2年做一次骨質密度檢測，維持骨骼的健康，預防重於治療。除了教育病人補充適量的鈣及維生素D、多運動、戒菸、少飲酒外，並適時介入藥物治療使整體癌症治療計劃與結果更加完備

維他命可以預防癌症嗎？

基隆長庚醫院 血液腫瘤科/癌症中心 王正旭主任 | 2012 十月 08

 

首先要請教大家一個問題，使用維他命，到底是在維誰的命？是維他的命或是維我的命？

 

台灣地區每年因癌症死亡的人數獨占鰲頭，導致民眾對癌症充滿恐懼，於是想盡各種辦法預防癌症的發生。常見的方法包括調整生活型態，改善飲食習慣等，另外，攝取多種維他命補充品也是民眾常用的方式。但是，維他命可以預防癌症嗎？答案卻是令使用者失望的。

 

其實，大家可以不必太傷心，因為在美國，也約有半數50歲以上的民眾熱衷於攝食各類維他命和礦物質，每年商機達百億美金。這些健康人士花錢來避免包括癌症的不同慢性疾病，到底值不值得？美國學界給的答案是沒有效，有些甚至更糟糕。以下是一些研究報告，提供大家參考。

 

以醫師族群當作臨床試驗對象是蠻特別的。美國針對50歲以上的男醫師們，一共募集了一萬多名，分別給予維他命E或維他命C或兩者併用或兩者都不用，經過八年的長期研究後發現，對於預防癌症的發生沒有差別。另外，以三萬六千名停經後的婦女進行大規模研究，補充維他命D和鈣片的研究組對減少大腸癌的發生率沒有幫助。最近的研究報告顯示，以50歲以上的三萬五千位美國男性進行五年以上的追蹤，發現給予硒元素和維他命E不僅沒有減少攝護腺癌的比率，使用維他命E的受試者發生攝護腺癌的機會甚至提高了17%。在更早之前，芬蘭對抽菸者大規模的研究也發現，給予貝他（β）胡蘿蔔素(維他命A前驅物)會增加18%的肺癌發生率。

 

以上的研究結果，讓人大失所望，因為之前有研究指出攝取各類的維他命補充品具有防癌效用。可是，後續嚴謹的大規模臨床試驗卻無法證實這些療效，有些甚至更提高罹癌的比例。奇怪的是，即使研究數據並不支持維他命的臨床效用，民眾卻仍趨之若鶩，而且維他命補充品的市場還持續成長，到底是何種心理在做怪呢？

 

推測有下列原因：首先，大家對維他命有益健康的想法已經根深蒂固，無法輕易撼動。因為在營養缺乏的年代裡，維他命補充品成功醫治了腳氣病、壞血病等疾病，所以一般深信這類補充品也應該對預防或治療癌症有效，再加上一些觀察性的研究報告也顯示出相當的效果，因此即使最嚴謹的隨機分配臨床研究結果不支持這個結論，大家仍是半信半疑，而且會找很多理由來讓自己繼續使用維他命補充品。

 

其次是媒體刻意的宣傳與廣告，藉以擴大商機。以茄紅素（Lycopene,屬於類胡蘿蔔素的一種）預防攝護腺癌的哈佛研究為例，美國的媒體大肆廣告富含高劑量茄紅素的某種品牌複合維他命補充錠可以減低罹患攝護腺癌的風險，其實這項研究在嚴謹度方面是不足的。另外，常見的迷思是如果真的沒有好處，至少攝取這些維他命補充品也不會有害身體健康。但是最近的研究報告顯示，這樣的想法是錯的。最後，一個很可能讓民眾持續使用維他命的原因是：大部分的人都希望能積極主動掌握自己的健康並尋求長命百歲，如果在平常生活中很難擺脫美食或嗜好的誘惑，至少每天吞一顆維他命來獲得健康應該是相對簡單可以做到的。

 

綜合以上的實證醫學研究結果，至少到目前為止，歐美國家並沒有認可身體健康良好的民眾使用特別的維他命補充品可以預防癌症，台灣衛生單位也沒有提供以維他命補充品預防癌症的政策性聲明。若是民眾在尋求攝取大量維他命補充品以減低癌症發生率的同時，能積極改變不良生活習性，培養健康生活習慣，則預防癌症發生是水到渠成的必然成果。

乳癌的穿刺切片能達到更詳細的資訊

對於乳癌的診斷到底是穿刺切片還是開刀切片比較好呢？很多的外科醫生都希望做開刀切片，但是最近美國Burlington Vermont大學的James醫師所提出的研究報告給了我們更多的訊息，他認為穿刺切片比開刀切片能夠有更確實的診斷。他們從1998年到2006年在Vermont地區1135名乳癌的病患，其中有62.8%的病患在最初診斷時接受了皮下的穿刺切片，37.2%的病患接受了開刀切片，在都市的病患比在鄉下者接受了穿刺切片的比例比較高，而且他也發現接受開刀切片者腫瘤邊緣的陽性率反而比穿刺切片低，也就是利用開刀切片者反而常常發現腫瘤切除的不是很乾淨而必須要再次切除，而接受穿刺切片加上影像檢查比較容易確定腫瘤大小大概多大，比較不需要再次切除。數據顯示接受穿刺切片者76.4%只要作一次手術就好，但是接受開刀切片只有44%，而且接受穿刺切片加影像檢查者比較有機會接受乳房保留的外科手術及輔助的X光治療。最近9年研究發現接受穿刺切片診斷出乳癌的案例越來越多，在以前接受穿刺切片者只有63.0%， 2004年到2006年已經上升到73.6%。所以James醫師認為大概只有10%需要作開刀切片，其他90%的病患只要作穿刺切片即可，應該鼓勵放射線醫師在影像導引下多作穿刺切片，利用特殊儀器、工具、技術及技巧才能達到這個目的，也就是使用穿刺切片必須經過較嚴格的訓練才能有很好的成效。

 

翰晃 | 2012 十月 25

運動對癌症病患的治療有幫助

以前有很多研究報告指出運動可以讓減少癌症發生的風險，研究也發現運動能降低一些癌症的死亡風險例如乳癌及大腸癌，可以降低41～51%的乳癌死亡風險，也能降低45～61%大腸癌死亡風險。運動的程度對於癌症病患也有幫助，中度和劇烈運動還可以改善生活品質（HRQoL）與病患的身體功能、減少焦慮、疲勞、睡眠障礙，劇烈運動還可以預防攝護腺癌惡化，150分鐘的中等度到劇烈運動可以降低子宮內膜癌風險，運動也能幫助末期肺癌病患。

 

最近又有兩篇回顧性的研究發現運動確實可以增加病患的存活率以及改善癌症病患治療時和治療後的生活品質，研究發現運動不僅可以改善癌症相關的焦慮、自尊、睡眠障礙、社會功能等，也能降低癌症病患的疲勞與疼痛。

 

第一篇是由新墨西哥大學的Mishra博士所發表的研究報告，一共分析了56篇研究，其中36篇納入的病患是採取積極治療、10篇是治療期間之後的病患、10篇預定進行積極治療的病患，將這研究的2286名病患分為運動組，另外1985名病患則當作對照組。運動組的類型包括散步、耐力、騎腳踏車、瑜珈和氣功等。他發現跟沒有運動的對照組相比較，運動組病患的整體生活品質都有明顯改善。第二篇回顧研究包括了40篇試驗，其中30篇是完成對初次或復發癌症治療的病患，10篇是完成癌症治療期間與之後的病患，有 1927人被隨機分到運動組，另外1764人是對照組。分析結果跟第一篇回顧研究的結論相同，運動確實能改善癌症病患治療時的生活品質。

 

所以運動不僅可以改善癌症病患的生活品質，並且對於病患還有許多其他額外助益，適當運動對於正在治療癌症或治療後的病患還是相當有幫助的。

 

翰晃 | 2012 十一月 15

 

睡眠不足與更年期後乳癌病患惡化有關

關於睡眠不足與乳癌的關係，以前曾經有四篇研究報告，其中有三篇報告指出睡眠越少可以減少乳癌的發生，另外一篇則是認為睡眠跟乳癌之間並沒有關係，但是最近又有一篇研究報告指出女性罹患乳癌跟睡眠之間關係，結果發現睡眠不足容易增加乳癌的惡性或復發。

 

這是美國Western Reserve 大學的Thompson博士跟他的團隊所做的研究報告，他們分析的412名女性病患，這些病患都有接受Oncotype DX的檢查，Oncotype DX檢查可以將病患分為不容易復發、中等度、容易復發等，根據得分可以分為：18分以內低危險，18～30分中度危險，30分以上是高危險群，分數越高危險性越高。

 

如果是不容易復發、荷爾蒙接受體陽性的病患使用荷爾蒙治療即可，如果是惡性度較高的病患要使用化學治療和荷爾蒙治療。這412名病患都是荷爾蒙接受體陽性，其中101名是比較早期。他們將睡眠時間分為6小時或比6小時更少、6～7小時、7小時以上三個族群，結果發現睡眠不足的病患與Oncotype DX檢查分數較高有關，而復發率睡眠少於6小時或6～7小時也與Oncotype DX檢查分數較高有關，睡眠超過7小時以上比較不容易引起乳癌復發。

 

所以睡眠少於7小時容易引起乳癌復發中等度與高危險的風險，但是如果睡眠大於7小時就會降低乳癌復發或惡化的風險，但是這僅限於更年期後的女性，與更年期前的女性並沒有關係，真正的原因還不是很清楚。他們也發現夜間工作者、晚上睡覺開燈的女性、肥胖等這些都會增加乳癌復發或惡化的風險。

 

翰晃 | 2012 十一月 15

研究：人際關係好 降低乳癌致死率

良好人際關係，可以增加乳癌治癒率！美國最新研究指出，乳癌患者倘若和親人、朋友保持著良好互動，可降低61％的死亡率；如果屬於離群索居者，其在患病後的3年內死亡機率則高出許多。研究人員表示，情緒會影響人的健康，從此研究可看出，人際關係好壞的確會影響身體健康狀況。

 

親朋好友生病了，別忘了找他聊聊天，那可能助他保住一命！美國加州凱薩醫學中心詢問2264位曾被診斷出罹患乳癌的患者，問題包括是否有配偶、親屬是否還在世，以及親朋好友是否予其精神安慰等，發現就算是親友數量不多，但情感支持的確有助於病情。

 

研究人員也發現，即使和親友關係不佳，倘若病患在教會或其他社團裡的人緣不錯，也能降低死亡率；而相較於人際關係良好的病患，那些和親友關係較為疏離者的死亡率即高出61％，且有極大的機率在患病的3年內死亡。

 

「人際關係的質量真的比數量重要！」研究人員表示，情緒真的會影響人的健康，從此研究可看出，人際關係好壞的確會影響身體健康狀況，就算和親人、朋友互動不佳，但只要病患對於某個團體有著情感上的歸屬，且和團體成員保有互動，都可以幫助其痊癒。

她的故事撫慰你 乳癌病友治療甘苦談

她的故事撫慰你　乳癌病友治療甘苦談

(優活健康網記者談雍雍／綜合報導)60多歲的林女士始終不願意面對自己身體的改變，當她觸摸到硬塊的那一刻起即選擇逃避，期間將近一年的時間，然而這一耽擱，腫塊卻已經近18公分，經檢查醫師宣佈為第三期乳癌，收入有限的林女士，為減輕家庭的經濟負擔，她只能選擇不需花費過多的手術治療；對於未來，林女士一度因為生活經濟壓力選擇逃避，對於往後的醫療費用仍是茫然。

 

乳癌病友普遍擔心復發、轉移，也擔心給家人造成負擔、經濟壓力的來源，其中甚至失去生命熱忱想放棄治療，罹病病友的無助與徬徨，有誰懂？同樣歷經過的乳癌病人就是這時的最佳戰友，萬芳醫院訪問1百位病友歸納出最多人在乎的20大問題，透過與病友的分享與醫療專業團隊的回應，讓病友不再恐懼與害怕。

 

萬芳醫院指出，乳癌零期至第一期的病患5年存活率高達100%，約有1/3的乳癌在零期或是第一期時發現，只要願意治療，治癒率非常高。十月是乳癌防治月，隨著乳癌年輕化，每年多增7-8000例病患，萬芳醫院提醒，乳癌不只是女性癌症排名之首，男性的病友比例也較以往的高。

 

由於早期乳癌症狀不明顯，不見得能藉由觸摸檢查能感覺得到，加上無法觸摸確認，就無法切片檢查，尤其是乳房鈣化點及無症狀的零期乳癌，在藉由攝影緊壓乳房組織及乳房針定位術，才可清楚確認病灶部位，讓腫塊無所遁形。一般手指觸感能發現到的小型結節約在一公分以上，而不少一公分以上的乳癌已有腋下淋巴轉移，或甚至於遠端轉移。乳房X光攝影是經臨床醫學證明能發現早期乳癌的利器，可偵測到以顯微鈣化所呈現的乳癌，尤其近年來所發展的新科技數位X光攝影，對偵測微小腫塊或顯微鈣化的靈敏度又更高，因此0.5-2公分早期乳癌的發現都必須依賴乳房X光篩檢。